直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果的影響因素

卞丹丹， 鄭素軍

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 人工肝中心， 北京 100069)

直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果的影響因素

卞丹丹， 鄭素軍

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 人工肝中心， 北京 100069)

直接抗病毒藥物的應用，顯著提高了丙型肝炎患者的持續(xù)病毒學應答率，但仍有部分患者在治療過程中出現(xiàn)不應答或者治療后復發(fā)，其影響因素是目前研究的熱點。從HCV耐藥相關變異、HCV基因型、病毒載量的高低、肝臟病變程度以及合并用藥等角度，綜述了影響丙型肝炎直接抗病毒藥物療效的相關因素，以期對丙型肝炎的臨床防治提供參考。

肝炎, 丙型； 抗病毒藥； 綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球慢性HCV感染者超過8千萬，每年因HCV感染導致的死亡病例約70萬例[1-2]。持續(xù)的病毒感染會導致肝臟的炎癥反應、肝纖維化，最終可能會發(fā)展為肝硬化和肝癌[3-4]。丙型肝炎患者抗病毒治療的目標是徹底清除病毒，減輕肝損傷，阻止其向肝硬化、肝癌發(fā)展，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質(zhì)量[5]。

近年來，隨著直接抗病毒藥物(DAA)的應用，丙型肝炎患者的持續(xù)病毒學應答(SVR)率得到了顯著提高[6]。包含DAA的抗病毒方案現(xiàn)已成為歐美、日本等地區(qū)或國家慢性丙型肝炎的標準治療方案，在我國也受到了廣泛的關注。以往在使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PEG-IFNα+RBV，PR)標準療法治療慢性丙型肝炎時，基線療效預測因素包括宿主IL-28B基因型[7]、HCV基因型[8]、基線HCV RNA水平[9]、抗病毒治療史和肝纖維化/肝硬化程度[10]等，在為患者制訂治療方案時需要考慮這些因素。治療開始后患者的病毒學應答情況，常被用來指導確定最佳療程，并在實現(xiàn)SVR可能性較低的患者中決定終止其治療。雖然DAA療效顯著，適應范圍廣，但仍有部分患者在治療過程中出現(xiàn)應答不佳或者治療后復發(fā)，多種因素均可導致抗病毒治療的失敗，包括病毒、宿主等方面。本文就影響DAA治療效果的相關因素綜述如下。

1 病毒因素

1.1 病毒耐藥相關變異 HCV是一種RNA病毒，其RNA依賴的RNA聚合酶(RdRP)保真度低，在病毒復制的過程中易產(chǎn)生錯配，加上HCV的高復制率，使其基線耐藥多態(tài)性及用藥后短期耐藥的產(chǎn)生都高于其他病毒[11]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在一些以DAA為基礎的治療方案中，尤其是使用DAA單藥治療時，基線耐藥相關變異(resistance associated variants, RAV)的存在,可以顯著影響基因耐藥屏障相對較低的NS3/4A蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑的治療效果。因此臨床上多使用2種或2種以上藥物聯(lián)合治療,但仍有部分患者因RAV導致治療失敗。Manns等[12]研究指出，在接受daclatasvir(DCV,NS5A抑制劑)聯(lián)合asunaprevir(ASV,NS3/4A抑制劑)抗病毒治療時,基線HCV NS5A區(qū)存在L31F/I/M/V和(或)Y93H變異可顯著降低患者隨訪12周時的SVR(SVR12)，有變異的患者僅39%獲得了SVR12，明顯低于無變異患者。這一結(jié)果在McPhee等[13]的一項關于988例基因1b型患者的薈萃分析中得到證實。同樣，在使用elbasvir/ grazoprevir方案治療基因1a型患者時，基線存在的NS5A區(qū)RAV顯著降低了患者的SVR12(有變異與無變異患者的SVR12分別為58%和99%)。而通過延長治療時間至16周，同時聯(lián)合RBV可減少RAV對SVR12的影響[14]。對于肝硬化患者，Lawitz等[15]研究發(fā)現(xiàn)，當使用sofosbuvir(SOF)聯(lián)合simeprevir (SIM)治療基因1型患者時，即使聯(lián)合RBV治療12周，基線存在的針對SIM的Q80K變異仍會降低代償期肝硬化患者的SVR12(92% vs 74%)。

隨著DAA的廣泛應用，因耐藥而導致治療失敗的患者可能會增多，而目前臨床尚缺乏商品化的耐藥基因檢測試劑盒。對于3類患者，最新美國肝病學會和美國感染病學會聯(lián)合更新的指南中推薦進行RAV的檢測：一是既往使用包含NS5A抑制劑的抗病毒方案治療失敗的基因1型患者，無論什么亞型，如果存在肝硬化或存在其他需要緊急再治療的原因，則應在治療前進行NS3區(qū)和NS5A區(qū)RAV的檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果選擇下一步的治療方案。如果沒有檢測到NS5A RAV,則推薦使用ledipasvir(LDV)/SOF或SOF/velpatasvir聯(lián)合RBV治療24周；如果檢測到NS5A RAV，未檢測到NS3 RAV,則推薦使用SIM+SOF聯(lián)合RBV治療24周。如果同時檢測到NS5A RAV和NS3 RAV，目前尚無明確的推薦方案。二是使用elbasvir/grazoprevir治療的基因1a型患者，基線存在的NS5A RAV會顯著降低患者的SVR12，如果基線存在NS5A RAV需延長治療時間至16周。三是基因3型患者，在考慮使用SOF/velpatasvir或DCV/SOF治療前，也推薦進行NS5A RAV的檢測，根據(jù)檢測結(jié)果來確定療程以及是否聯(lián)合RBV。

1.2 病毒基因型 在使用PR標準療法治療慢性丙型肝炎時，基因型是抗病毒治療效果主要的預測因素之一，大量的臨床試驗[16]表明基因2型和3型比基因1/4/5/6型對抗病毒治療的應答更好。而目前各種以DAA為基礎的聯(lián)合抗病毒方案中，基因3型丙型肝炎患者對DAA治療效果普遍不佳，眾多臨床試驗顯示，DCV+ASV、LDV+SOF、SOF+DCV、paritaprevir/ritonavir/ombitasvir+dasabuvir(PrOD)等全口服方案聯(lián)合或不聯(lián)合RBV，治療基因1型慢性丙型肝炎或肝硬化患者12周或24周，患者隨訪12周時的SVR均達到90%以上[17-19]。SOF+RBV治療基因2型初治患者12周，或SOF聯(lián)合PR方案治療基因4～6型初治患者12周，患者的SVR12也均達到90%以上[8，20]，而基因3型患者，根據(jù)治療方案、治療時間、治療史及疾病嚴重狀態(tài)的不同，SVR率僅為30%～84%[8,21-22]，明顯低于其他基因型患者。尤其是合并肝硬化或IFN治療失敗的患者，即使延長治療時間，也很難顯著提高患者的SVR率[22]。當使用DCV聯(lián)合SOF對基因3型患者進行治療時，可使患者隨訪12周時的SVR有所提高，治療12周，初治和經(jīng)治的慢性丙型肝炎患者SVR12率分別為90%和86%[23]。新近上市的SOF+ velpatasvir進一步提高了丙型肝炎治愈率，作為一種泛基因型抗病毒藥物，可使基因1、2、4～6型慢性HCV感染者包括代償期肝硬化患者的SVR12率達98%～100%[24]，即使對最難治療的丙型肝炎基因3型患者的治愈率也高達96%[25]。目前，在更高效、泛基因型DAA或治療方案出來之前，中國丙型肝炎防治指南[26]指出，患者在進行DAA抗病毒治療前，一定要檢測HCV基因型，不同HCV基因型患者，采用的DAA治療方案以及療程不同。

1.3 病毒載量的高低 在IFN治療時代，病毒載量的高低是影響患者抗病毒療效的重要因素之一。而其對DAA抗病毒效果的影響，研究結(jié)果尚不一致。在使用第一代蛋白酶抑制劑telaprevir和boceprevir治療時，患者血清中HCV RNA水平的高低對SVR有著重要的預測價值,基線和治療過程中低水平的HCV RNA是患者獲得SVR的有利因素，且患者療程的長短和治療過程中是否終止治療都受其影響[27-28]。另外法國的一項臨床試驗[29]也指出，在使用SOF聯(lián)合RBV治療基因3型患者時，獲得SVR12的患者治療第4周時的HCV RNA水平顯著低于復發(fā)患者，所有治療2周時血清中HCV RNA<45 IU/ml的基因3型患者均獲得SVR12，HCV RNA>45 IU/ml的患者僅33%獲得了SVR12(P=0.000 3)。相反，在使用以SOF為基礎的其他抗病毒治療方案中，早期的HCV RNA水平對患者的復發(fā)沒有顯著影響。在其他的治療方案中也未見HCV RNA水平對抗病毒效果有顯著影響的報道。

1.4 既往IFN治療失敗 不同的治療狀態(tài)也會影響DAA的治療效果。大量研究[30]表明，對于既往IFN治療無效或復發(fā)，尤其是合并肝硬化的患者，再次使用DAA治療，患者的SVR率顯著低于初治患者。因此美國肝病學會和美國感染病學會最新更新的指南中也指出對于既往IFN治療失敗并且合并肝硬化的患者使用LDV/SOF、DCV/SOF及SIM/SOF等方案治療時，需聯(lián)合RBV并延長治療時間為24周。

2 宿主因素

2.1 肝臟病變程度 慢性丙型肝炎患者是否伴有肝硬化及嚴重的肝纖維化，對DAA的臨床療效都有一定的影響。多項臨床研究表明，使用DAA抗病毒治療時，無肝硬化患者的SVR率明顯高于肝硬化患者。除此之外，肝硬化的嚴重程度也會影響患者的SVR率。Saxena等[10]研究指出Child-Pugh B/C級基因1型肝硬化患者經(jīng)SIM聯(lián)合SOF治療12周后，SVR12顯著低于Child-Pugh A級患者(73% vs 91%，P<0.001)。對于這種情況的出現(xiàn)，Sofia[31]指出可能是肝硬化患者門靜脈壓力升高、門-體靜脈分流以及硬化肝臟的功能下降,改變了抗病毒藥物在體內(nèi)的吸收與代謝，同時硬化肝臟的纖維化改變以及炎癥反應可能影響宿主的免疫功能，從而影響對治療藥物的反應性及耐受性[32-33]，除此之外，明顯硬化的肝臟對HCV也起到保護作用。而對于此類患者，一些研究[34]指出，可以通過延長患者的DAA治療時間或加用RBV來提高SVR。

2.2 合并用藥 在真實世界中，慢性丙型肝炎患者可能存在著多種并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病、慢性HBV感染等。研究[35-36]顯示，近80%的慢性丙型肝炎患者存在合并用藥，如抗酸藥、H2阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑、肝藥酶CYP3A4誘導劑(如利福平、苯巴比妥、卡馬西平)和CYP3A抑制劑等，尤其是老年患者及肝硬化患者，其合并用藥比例更高。當DAA和其他藥物聯(lián)合使用時，可能存在著復雜的藥物相互作用，若使用不當，可能會影響DAA療效。例如有些是CYP450酶誘導劑，對一些經(jīng)該酶代謝的DAA(蛋白酶抑制劑),可能會降低其血藥濃度，從而降低療效。臨床研究指出，與SOF(NS5B抑制劑)為基礎的治療方案相比，包含蛋白酶抑制劑的DAA(PrOD或SOF/SIM組合)發(fā)生藥物相互作用有關的風險更高(11%～23% vs 38% vs 32%)，并且有病例報道[37]，使用SIM聯(lián)合PR方案或SOF治療失代償期肝硬化患者后,有發(fā)生肝衰竭及死亡的風險。美國食品藥品監(jiān)督管理局也在2015年發(fā)布過警告，PrOD和PrO(不含dasabuvir)可引起肝損傷和失代償事件的發(fā)生，從而禁用于Child-Pugh B/C級肝硬化患者。藥物相互作用不僅局限于CYP450通路，如DCV是膜轉(zhuǎn)運蛋白P糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1代謝途徑的底物或抑制劑，當其與其他通過這些途徑作用的藥物(如達比加群、P糖蛋白/ABCB1底物)同時應用時，需要進行劑量的調(diào)整[38]。同時，有報道[39]指出，SOF不得用于嚴重的腎功能損害患者(即腎小球濾過率低于30 ml/min),臨床前試驗提示，在終末期腎病患者中，該藥具有肝膽及心臟毒性。SOF、DCV、SIM與LDV等不宜與抗心律失常藥物胺碘酮聯(lián)合使用，因其能加重心臟毒性，有出現(xiàn)嚴重心動過緩的風險，其作用機制尚不明確。

2.3 患者的依從性 現(xiàn)實生活中，依從性問題也是影響抗病毒成功與否的關鍵因素之一。Petersen等[40]研究指出,隨著治療時間的延長，患者的服藥依從性逐漸下降。另外有研究指出,使用LDV/SOF抗病毒治療時依從性差,可顯著降低DAA治療后丙型肝炎患者的SVR12(97.1% vs 82.5%，P<0.000 1)。

3 DAA治療失敗患者的再治療情況

對于既往DAA治療失敗的患者再次治療時，合理的選擇治療方案，也可獲得較高的持續(xù)病毒學應答率[41]。對于既往DAA治療失敗的患者再次治療時需要考慮多種因素[2]。首先，情況尚可(無肝硬化或不存在需要緊急再治療的指征)的患者，可適當延遲治療，因為隨著時間的延長、野生株的復制增多，耐藥相關突變株可能會被抑制或消失。其次，對于治療方案的選擇，既往使用包含NS5A抑制劑的抗病毒方案、治療失敗的患者，再次治療時可選擇SOF聯(lián)合NS3/4A抑制劑；既往使用包含NS3/4A抑制劑的抗病毒方案治療失敗的患者，再次治療時可選擇SOF聯(lián)合NS5A抑制劑，并且可根據(jù)患者具體情況加用RBV，適當延長療程，對患者進行教育、確保其治療依從性等。

4 總結(jié)與展望

目前，通過DAA抗病毒治療，90%以上慢性HCV感染者能夠獲得SVR12，從而阻止疾病的進一步發(fā)展。而隨著DAA在真實世界中的應用，影響其療效的一些因素也不斷被發(fā)現(xiàn)和報道。這些因素有些可預測，有些不可預測，單獨或共同作用于機體，從而影響患者的治療效果。積極探索和總結(jié)DAA療效的影響因素，有助于指導特殊人群的臨床治療，包括對治療方案的選擇、療程的確定以及治療失敗再次治療的指導等，意義重大。

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引證本文：BIAN DD, ZHENG SJ. Influencing factors for the therapeutic effect of direct-acting antiviral agents in hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2205-2208. (in Chinese)

卞丹丹， 鄭素軍. 直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果的影響因素[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2205-2208.

(本文編輯：朱 晶)

Influencingfactorsforthetherapeuticeffectofdirect-actingantiviralagentsinhepatitisC

BIANDandan,ZHENGSujun.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

The application of direct-acting antiviral agents significantly increases the rate of sustained virologic response in patients with hepatitis C, but there are still some patients who have no response during treatment or experience recurrence after treatment. Related influencing factors are research hotspots at present. This article reviews the influencing factors for the therapeutic effect of direct-acting antiviral agents in hepatitis C from the perspectives of HCV resistance-related mutations, HCV genotypes, viral load, degree of liver lesions, and drug combination, in order to provide a reference for clinical prevention and treatment of chronic hepatitis C.

hepatitis C； antiviral agents; review

R512.63

A

1001-5256(2017)11-2205-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.034

2017-05-25；

2017-06-12。

首都臨床特色應用研究與成果推廣(Z151100004015066)

卞丹丹(1991-)，女，主要從事HCV抗病毒治療方面的研究。

鄭素軍，電子信箱：zhengsujun003@126.com。