慢性硬膜下血腫發(fā)病機(jī)制及治療研究的進(jìn)展

姚鵬飛， 石鵬飛，荔志云

慢性硬膜下血腫發(fā)病機(jī)制及治療研究的進(jìn)展

姚鵬飛， 石鵬飛，荔志云

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematom，CSDH)是一種常見的神經(jīng)外科疾病，好發(fā)于老年人，易復(fù)發(fā)，難治愈，療效尚不滿意。人群發(fā)病率為1.7/100 000～18/100 000， 65歲以上老年人群的發(fā)病率達(dá)58/100 000[1]；美國退伍軍人的發(fā)病率達(dá)79.4/100 000；隨著人口持續(xù)老齡化，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到121.4/100 000[2]。隨著影像技術(shù)的普及及CT掃描的廣泛應(yīng)用，CSDH診斷不斷增加。鉆孔引流或錐顱引流是目前首選的治療措施，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，有報(bào)道稱復(fù)發(fā)率高達(dá)25.1%，再手術(shù)率高達(dá)29%[3]。對于老年人還存在圍手術(shù)期感染及其他臟器功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后第1年的死亡率高達(dá)30%[4]?，F(xiàn)就CSDH發(fā)病機(jī)制及其治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 CSDH的發(fā)病危險(xiǎn)因素

絕大部分CSDH發(fā)生于老年人。顱腦外傷是CSDH主要的發(fā)病危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長、腦實(shí)質(zhì)萎縮，使硬腦膜和蛛網(wǎng)膜易于分離；同時(shí)腦萎縮后增加了橋靜脈張力，頭顱外傷(甚至輕微傷)、跌落傷容易使緊張的橋靜脈撕裂出血于硬膜下腔。另外隨著人口持續(xù)老齡化，抗凝及抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷)的使用越來越多，而抗凝藥物相關(guān)的腦出血占所有腦出血的25.8%[5]，其中30%的出血位于硬膜下腔，因此抗凝及抗血小板藥物成為CSDH的危險(xiǎn)因素。乙醇能導(dǎo)致腦萎縮，也是CSDH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。長期大量酗酒導(dǎo)致乙醇性肝功能障礙、凝血因子缺乏、凝血功能紊亂，輕微外傷后易于形成CSDH；另外，肝功能障礙后雌激素水平增加，導(dǎo)致內(nèi)層硬腦膜上的血管擴(kuò)張、通透性增加，易于出血并擴(kuò)大。

2 CSDH血腫液中的炎性因子

多項(xiàng)研究表明，CSDH是一種局部炎性反應(yīng)性疾病。因此，作為局部炎性反應(yīng)標(biāo)志物的炎性因子被廣泛研究。CSDH血腫液分析發(fā)現(xiàn)，促炎性因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平明顯升高[7]。Stanisic等[8]研究發(fā)現(xiàn)CSDH血腫液中趨化因子(CCL2，CXCL8，CXCL9 和CXCL10)水平明顯高于外周血，其在局部炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用；另外CCL2和CXCL8促進(jìn)血腫外膜新生血管形成，而CXCL9和CXCL10發(fā)揮血管生成抑制活性。臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，CSDH血腫液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度明顯升高，并且VEGF濃度與血腫滲出率和CT表現(xiàn)密切相關(guān)，VEGF濃度越高，新的血液滲出越多，CT顯示密度越高；因此混雜密度的CSDH中VEGF濃度最高，低密度CSDH中VEGF濃度最低[9]。CSDH局部不僅存在較高的促炎性反應(yīng)，抗炎性反應(yīng)也同時(shí)存在。Stanisic等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血腫液中促炎因子IL-5、IL-6、IL-7和抗炎因子IL-10、IL-13水平均較外周血明顯升高。促炎性反應(yīng)與抗炎性反應(yīng)不僅與CSDH的形成相關(guān)，而且與CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)也密切相關(guān)。血腫液中含有更高濃度促炎性因子IL-6、IL-8的病例復(fù)發(fā)的可能性更大，而血腫液的抗炎性因子活性高與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低密切相關(guān)。抗炎性因子的治療能夠促進(jìn)新生血管的成熟，進(jìn)一步促進(jìn)血腫吸收和神經(jīng)功能改善[11]。因?yàn)檠[液中炎性介質(zhì)的存在及其刺激作用，新生血管持續(xù)緩慢滲血，從而使CSDH逐漸增大。因此CSDH的形成、發(fā)展和治愈是極其復(fù)雜的炎性反應(yīng)過程。

3 血腫外膜在CSDH形成及發(fā)展中的作用

血腫外膜新生血管形成和炎性反應(yīng)是CSDH的發(fā)病機(jī)制。CSDH是硬腦膜下積聚了混合有血細(xì)胞成分的液體，這些液體持續(xù)存在一段時(shí)間，產(chǎn)生針對其中化學(xué)介質(zhì)或各種細(xì)胞因子的炎性反應(yīng)，在硬腦膜內(nèi)表面形成假膜——CSDH的包膜[12]。CSDH的外膜超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，血腫形成15～21 d時(shí)血腫外膜可見各種直徑且開放的毛細(xì)血管，周圍有纖維蛋白包繞；40 d時(shí)血腫外膜見更多的毛細(xì)血管和開放的、較大直徑的血管與靜脈特征的內(nèi)皮層并排排列，大多數(shù)新生成的毛細(xì)血管像薄壁篩竇狀通道一樣；60 d以上時(shí)較大血管內(nèi)腔常常被血凝塊堵塞，通暢的血管位于外膜的周邊部分[13]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/VEGF系統(tǒng)在血腫外膜新生血管的形成中發(fā)揮重要作用，MMP-2和MMP-9是關(guān)鍵的促血管生成因子，其觸發(fā)靜默的脈管系統(tǒng)“生成血管的開關(guān)”；VEGF在病理血管生成中發(fā)揮重要作用[14]。這些新生的毛細(xì)血管功能不完善，發(fā)育不成熟，缺乏完善的基底膜，并且異常擴(kuò)張；而促炎因子不僅促進(jìn)血腫外膜新生血管生成，放大炎性級聯(lián)反應(yīng)，而且使血管內(nèi)皮細(xì)胞縫隙連接擴(kuò)大，增加了新生血管通透性，不斷有血液成份從新生血管滲漏入血腫腔，從而使CSDH持續(xù)擴(kuò)大。血腫外膜毛細(xì)血管形成和炎性反應(yīng)在CSDH形成及發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[15]。

4 CSDH的治療

4.1 手術(shù)治療 CSDH對周圍腦組織產(chǎn)生的占位效應(yīng)引起臨床癥狀時(shí)，需要外科干預(yù)解決。常常采用相對簡單、安全并且有效的處理措施。但到目前為止，臨床處理的多個(gè)方面，包括手術(shù)方式尚缺乏共識(shí)。目前臨床常用的主要有三種手術(shù)方式：床旁錐顱引流，手術(shù)室鉆孔引流和骨瓣開顱術(shù)。Safain等[16]報(bào)道，床旁錐顱引流具有簡單、安全及療效良好的特點(diǎn)。但眾所周知，錐顱引流治療CSDH的復(fù)發(fā)率最高。Van Der Veken等[17]報(bào)道，小骨瓣開顱治療CSDH能夠降低復(fù)發(fā)率至8.7%，但手術(shù)需要全身麻醉，總體并發(fā)癥的發(fā)生率達(dá)34.1%，住院期間死亡率達(dá)13.5%。一項(xiàng)時(shí)間跨度為40年，包含8 074 例CSDH病例的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，鉆孔引流治療CSDH是最有效的外科處理方式；其具有較低的復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率[18]。Hsieh 等[19]研究認(rèn)為，不管是單側(cè)還是雙側(cè)CSDH，鉆孔引流均是有效可行的外科治療技術(shù)。而最近一項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，錐顱引流和鉆孔引流治療CSDH，在死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率方面沒有顯著的差異；而鉆孔引流是最常用的外科治療方法[20]。鉆孔引流通常在顱骨上鉆一孔，有些醫(yī)生習(xí)慣鉆兩個(gè)孔。一項(xiàng)包含631例病例的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，鉆一孔與鉆兩個(gè)孔治療CSDH，在血腫復(fù)發(fā)率上無顯著性差異，兩者的療效是一致的[21]；而鉆兩個(gè)孔的創(chuàng)傷更大，花費(fèi)的手術(shù)時(shí)間更多，并且增加潛在的并發(fā)癥；因此更多神經(jīng)外科醫(yī)生傾向于鉆一孔引流。針對有分層或分隔的CSDH，在鉆孔引流的基礎(chǔ)上，采用神經(jīng)內(nèi)窺鏡吸除血腫，徹底沖洗，電凝并切除新生血管，可明顯提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率[22]。

因?yàn)榇蠖鄶?shù)CSDH患者年老體弱，致手術(shù)治療的總體并發(fā)癥發(fā)生率較高。復(fù)發(fā)是一個(gè)主要的并發(fā)癥，部分患者需要再次甚至反復(fù)沖洗引流。Schwarz等[3]研究發(fā)現(xiàn)，需要再次外科手術(shù)的復(fù)發(fā)率達(dá)29%。為了降低復(fù)發(fā)率，一些醫(yī)生放置硬膜下引流管[23]；另外一些醫(yī)生因擔(dān)心損傷皮層導(dǎo)致腦內(nèi)血腫或硬膜下血腫，或者擔(dān)心并發(fā)硬膜下膿腫而不放置引流管。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，CSDH鉆孔+引流患者的復(fù)發(fā)率為9%，而沒有引流患者的復(fù)發(fā)率為24%；術(shù)后6個(gè)月時(shí)鉆孔+引流患者的死亡率為9%，而沒有引流患者的死亡率為18%[24]。結(jié)果表明，CSDH鉆孔沖洗后放置引流管患者的復(fù)發(fā)率，比沒有放置引流管患者的復(fù)發(fā)率低61%；而死亡率則低了48%。另一項(xiàng)薈萃分析同樣證實(shí)，CSDH術(shù)后留置引流管明顯了降低復(fù)發(fā)率，并且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率；因此術(shù)后留置引流管已成為常規(guī)措施[25]。

4.2 非手術(shù)治療 對于癥狀性CSDH，外科手術(shù)治療已成為金標(biāo)準(zhǔn)。但是對于無癥狀或輕微癥狀、特別高齡或者長期抗凝治療的患者，藥物輔助或保守治療也能治愈或降低CSDH復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素類藥物能夠抑制各種促炎性介質(zhì)、促炎性反應(yīng)酶和免疫細(xì)胞等的合成，具有特殊的抗炎機(jī)制，能夠單一治療或聯(lián)合外科手術(shù)治療CSDH。Thotakura等[26]報(bào)道，女性、中線結(jié)構(gòu)移位較少、低密度的CSDH患者能夠用地塞米松成功治愈。Berghauser等[27]報(bào)道，術(shù)前皮質(zhì)類固醇聯(lián)合鉆孔引流治療CSDH，能明顯降低復(fù)發(fā)率，并且不增加并發(fā)癥發(fā)生率。但是一個(gè)皮質(zhì)類固醇和安慰劑治療CSDH的隨機(jī)對照研究顯示，在納入的20例患者因皮質(zhì)類固醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)。皮質(zhì)類固醇藥物治療需要長期使用，序貫停藥，容易引起不良反應(yīng)，如血糖升高、胃腸道出血等；而且治療過程中部分患者的癥狀不緩解甚至加重，仍需要外科手術(shù)處理。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)不僅降低高血壓患者的血壓，而且具有抗血管生成的作用。Weigel等[28]報(bào)道，ACEI通過減少VEGF的產(chǎn)生而減少CSDH包膜上新生或不成熟的血管形成，從而減少血液外滲導(dǎo)致的CSDH復(fù)發(fā)，甚至可能降低CSDH形成的風(fēng)險(xiǎn)。但前瞻性隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)研究表明，ACEI不能降低CSDH外科引流術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[29]。氨甲環(huán)酸既能夠抑制纖維蛋白溶解，又能抗炎性反應(yīng)，單純口服能使CSDH逐漸吸收；但是需要抗凝的患者須排除，因?yàn)榇嬖跐撛谘ㄐ纬煽赡?。一?xiàng)關(guān)于氨甲環(huán)酸是否能夠增加CSDH吸收率，而降低需要手術(shù)治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[31]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除有調(diào)控血脂作用外，還能夠調(diào)控炎性反應(yīng)，促進(jìn)新生血管的成熟，展現(xiàn)出多效性的特征[31]。阿托伐他汀是應(yīng)用最廣泛、最有效的他汀類藥物之一，其發(fā)揮抗炎及促進(jìn)血管生成作用的報(bào)道越來越多。Wang等[32]報(bào)道，阿托伐他汀能明顯降低炎性細(xì)胞因子(IL-6，IL-8，IL-1)和趨化因子(CCL2，CCL7，CCL13，CCL18，CXCL1)的水平，發(fā)揮抗炎作用。Wang等[33]報(bào)道，單獨(dú)采用阿托伐他汀治療格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分>9分、血腫量在15～89 ml的CSDH患者，治療3個(gè)月后73.9%(17/23)的患者血腫完全消失；因治療的病例數(shù)較少，確切結(jié)果仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及更長時(shí)間的觀察隨訪來證實(shí)。

總之，炎性因子引起炎性反應(yīng)，并且促進(jìn)血腫新生外膜的形成及其豐富的不成熟的毛細(xì)血管不斷滲出，導(dǎo)致CSDH形成并不斷擴(kuò)大。目前為止鉆孔沖洗引流為首選的外科治療措施，聯(lián)合藥物治療有利于CSDH的治愈過程。

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(收稿2017-01-23 修回2017-07-25)