羅旋 陳亞進(jìn)

·專家筆談·

聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分割及門(mén)靜脈結(jié)扎分期肝切除術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀

羅旋 陳亞進(jìn)

分期肝切除術(shù)； 剩余肝臟體積； 門(mén)靜脈栓塞； 腹腔鏡

2007年德國(guó)Schlitt將腫瘤所在肝葉與肝S2、3段分割并結(jié)扎門(mén)靜脈右支，術(shù)后第8天順利行二期擴(kuò)大右半肝切除術(shù)。2011年開(kāi)普敦第9屆歐非肝膽胰會(huì)議上，Baumgart首先報(bào)道了3例聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分割及門(mén)靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)(ALPPS)。2012年Schnitzbauer研究總結(jié)了25個(gè)病例[1]，并正式將聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分割及門(mén)靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)命名為ALPPS。自ALPPS手術(shù)誕生以來(lái)，www.ALPPS.com已接受數(shù)百例ALPPS的注冊(cè)手術(shù)。隨著肝膽外科醫(yī)生技藝的進(jìn)步和理念的更新，ALPPS手術(shù)的技術(shù)也呈現(xiàn)了多種多樣的變化。本文擬從以下幾方面做簡(jiǎn)要闡述。

一、ALPPS的適應(yīng)證

1.繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌：早期ALPPS多應(yīng)用于肝門(mén)部膽管癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移及其他繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌，Schadde等[1]統(tǒng)計(jì)了注冊(cè)的202例ALPPS手術(shù)，其中結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移141例(70.0%)，肝細(xì)胞肝癌17例(8.0%)，肝門(mén)部膽管細(xì)胞癌11例(5.0%)，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌8例(4.0%)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤8例(4.0%)，膽囊癌6例(3.0%)，其他腫瘤11例(5.0%)。這些病例多存在腫瘤多灶性的特點(diǎn)，導(dǎo)致剩余肝臟體積(FLR)不足。通過(guò)肝實(shí)質(zhì)分割和門(mén)靜脈分支結(jié)扎，可刺激剩余肝實(shí)質(zhì)增生，從而達(dá)到可切除的結(jié)果。

繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌，尤其是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前肝功能較好，無(wú)明顯肝臟纖維化改變，可結(jié)合間歇期化療，這些都可以成為ALPPS手術(shù)成功的有力因素。部分結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移可同期進(jìn)行結(jié)直腸癌的切除和ALPPS一期手術(shù)。結(jié)合腹腔鏡技術(shù)，可有效減少手術(shù)創(chuàng)傷，延緩肝外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。然而繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌ALPPS術(shù)后復(fù)發(fā)率和中位生存時(shí)間與傳統(tǒng)手術(shù)比較并無(wú)明顯改善，這使得ALPPS應(yīng)用向原發(fā)性肝臟腫瘤方向進(jìn)一步開(kāi)展。

2.原發(fā)性肝臟腫瘤：2007年首例ALPPS病例就來(lái)自于肝門(mén)部膽管癌。肝門(mén)部膽管癌傳統(tǒng)手術(shù)由于腫瘤位于肝門(mén)部，須切除S4或S5段，故可能存在FLR不足的情況，ALPPS可良好應(yīng)用于此，將不可切除的肝門(mén)部膽管癌轉(zhuǎn)化成可切除。但必須指出的是，肝門(mén)部膽管癌存在阻塞性黃疸，術(shù)前肝功能較差，且多數(shù)侵犯門(mén)靜脈系統(tǒng)，術(shù)中解剖肝門(mén)及肝內(nèi)Glisson系統(tǒng)比較困難。因此，增加了ALPPS手術(shù)的難度和并發(fā)癥。據(jù)ALPPS注冊(cè)手術(shù)統(tǒng)計(jì)，早期應(yīng)用于肝門(mén)部膽管癌的ALPPS圍手術(shù)期死亡率高達(dá)48.0%，因此應(yīng)謹(jǐn)慎施行。

原發(fā)性肝癌則有所不同，經(jīng)過(guò)適合的ALPPS手術(shù)操作，多數(shù)可以R0切除，從而達(dá)到根治性切除的目的，近年來(lái)原發(fā)性肝癌ALPPS的報(bào)道越來(lái)越多。值得注意的是，亞洲國(guó)家肝癌患者多有慢性病毒性肝炎及肝硬化背景，肝臟儲(chǔ)備功能較差，ALPPS一期術(shù)后可能出現(xiàn)肝臟體積增生較慢的情況，術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)高，二期手術(shù)須謹(jǐn)慎施行。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于嚴(yán)重肝纖維化改變的患者，術(shù)前評(píng)估Child評(píng)分應(yīng)為A、B級(jí)，F(xiàn)LR應(yīng)>40%。Moris等[2]認(rèn)為，肝纖維化的嚴(yán)重程度是ALPPS術(shù)后肝衰竭的獨(dú)立影響因素，年齡、HBV感染與否均與術(shù)后并發(fā)癥率成負(fù)相關(guān)。盡管如此，肝臟實(shí)質(zhì)分割后，血流和嗜肝因素重新分配，加之創(chuàng)傷刺激，可能在剩余肝臟增生的過(guò)程中改善纖維化的程度。因此，經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎的術(shù)前評(píng)估和手術(shù)方式，如前入路+射頻消融分割，肝硬化患者仍可從ALPPS手術(shù)中獲益。

3.肝臟良性病變：ALPPS也可適用于部分肝臟良性病變，如巨大肝血管瘤、肝內(nèi)膽管黏液性乳頭狀瘤、復(fù)雜性肝膽管結(jié)石、肝膿腫等。已經(jīng)出現(xiàn)了多肝葉毀損，需要行大范圍肝切除者，在評(píng)估FLR不足的情況下，可以嘗試ALPPS。一方面，ALPPS治療良性病變有優(yōu)勢(shì)，如極低的復(fù)發(fā)率。Seo等[3]就嘗試過(guò)一例巨大血管瘤的右三葉切除術(shù)，術(shù)前1天行肝右動(dòng)脈介入栓塞，有效地減少了血管瘤的體積。我們也曾經(jīng)實(shí)踐一例復(fù)雜性肝膽管結(jié)石，患者為中年女性，結(jié)石多次復(fù)發(fā)，經(jīng)歷數(shù)次手術(shù)，仍有廣泛的肝內(nèi)膽管結(jié)石，相關(guān)肝葉嚴(yán)重萎縮并瘢痕化，且反復(fù)發(fā)熱，膽道感染難以控制；術(shù)前評(píng)估FLR不足40%，遂謹(jǐn)慎施行ALPPS，一期手術(shù)行肝實(shí)質(zhì)分割及門(mén)靜脈分支結(jié)扎，并盡可能清除膽道內(nèi)殘余結(jié)石，術(shù)后2周剩余肝臟增生90.0%以上，感染控制良好后順利施行二期切除手術(shù)。另一方面，ALPPS可能導(dǎo)致不必要的良性病變術(shù)后并發(fā)癥，需謹(jǐn)慎考慮。

二、ALPPS的技術(shù)改良

經(jīng)典的ALPPS包括沿鐮狀韌帶右側(cè)緣的肝臟實(shí)質(zhì)分割、門(mén)靜脈右支結(jié)扎的一期手術(shù)，以及間隔1～2周的二期切除手術(shù)，腫瘤部位決定ALPPS的手術(shù)范圍，如左ALPPS，右ALPPS，超過(guò)半肝范圍的腫瘤則行擴(kuò)大的左或右ALPPS。肝實(shí)質(zhì)的完全分割及門(mén)靜脈右支的一期結(jié)扎造成了肝實(shí)質(zhì)斷面創(chuàng)傷炎癥反應(yīng)，使得門(mén)靜脈血流和體內(nèi)嗜肝因素重新分配，這些都是促使FLR增生的關(guān)鍵因素。隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前ALPPS手術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)多樣化，在遵循損傷控制和無(wú)瘤原則的基礎(chǔ)上，改良ALPPS能顯著改善死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。

1.肝實(shí)質(zhì)分割：肝實(shí)質(zhì)分割是ALPPS一期手術(shù)中的操作。Schnitzbauer等[1]采用傳統(tǒng)Pringle法，也有部分學(xué)者應(yīng)用繞肝懸吊法。目前多數(shù)人主張應(yīng)原位前入路方式[4]，即不進(jìn)行肝臟移動(dòng)和肝門(mén)血管阻斷的情況下直接從肝實(shí)質(zhì)表面開(kāi)始分割。這種方式可以降低術(shù)后粘連，并有效減少術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

Petrowsky等[5]主張部分分割肝實(shí)質(zhì)，稱為partial ALPPS。在一期手術(shù)中盡可能保留肝靜脈，根據(jù)肝靜脈和腫瘤的位置，分割程度50.0%～80.0%。二期手術(shù)再行剩余肝實(shí)質(zhì)分割。相對(duì)于完全性肝實(shí)質(zhì)分割，p-ALPPS在降低術(shù)后并發(fā)癥率上有明顯優(yōu)勢(shì)，而FLR增生比率兩者并無(wú)明顯差異。

ATLPS是Robles等[6]首先提出的概念，他在術(shù)中將肝門(mén)解剖，分離出Glission鞘，于鞘外用止血帶繞肝實(shí)質(zhì)1周并扎緊，以此來(lái)代替肝實(shí)質(zhì)分割。此術(shù)式優(yōu)點(diǎn)在于一期手術(shù)時(shí)間快、創(chuàng)傷小，并可使扎緊的肝實(shí)質(zhì)輪廓缺血，為二期手術(shù)創(chuàng)造條件。此項(xiàng)技術(shù)在腹腔鏡下值得推廣。

Tortes等[7]則主張可用射頻或微波消融的方式來(lái)替代物理分割。將肝實(shí)質(zhì)切線上的肝組織消融壞死，以達(dá)到分割的目的。Gall稱之為RALPP[8]，他認(rèn)為這種方式可以促進(jìn)剩余肝臟增生，并有效減少術(shù)后并發(fā)癥。RALPP也可通過(guò)經(jīng)皮或腹腔鏡的方式來(lái)完成。

2.門(mén)靜脈栓塞(PVE)或門(mén)靜脈結(jié)扎(PVL)：門(mén)靜脈分支的處理是另一大分歧點(diǎn)。經(jīng)典ALPPS采取PVL的方法，但是對(duì)于膽囊癌及肝門(mén)部膽管癌Bismuth Ⅲ、Ⅳ的病例，肝門(mén)區(qū)Glisson系統(tǒng)多數(shù)受侵，強(qiáng)行解剖并進(jìn)行PVL容易造成腫瘤轉(zhuǎn)移。Jun等[9]報(bào)道了一種稱為Hybrid ALPPS的改良術(shù)式。他主張無(wú)接觸概念，沿前入路進(jìn)行肝實(shí)質(zhì)分割，不解剖肝門(mén)區(qū)Glission系統(tǒng)，然后在1天后進(jìn)行PVE，以此盡量避免肝實(shí)質(zhì)擠壓和PVL所造成的腫瘤轉(zhuǎn)移。PVE后2周肝臟增生仍可達(dá)到1倍以上。

上述各類肝實(shí)質(zhì)分割和門(mén)靜脈分支血流阻斷的方法，均有理想的FLR增生?？筛鶕?jù)具體腫瘤和肝臟的情況，靈活選擇不同的術(shù)式。如腫瘤侵犯肝中靜脈，可選擇部分分割，一期手術(shù)分割至肝中靜脈水平即可；如肝門(mén)部腫瘤，可選擇前入路分割+PVE；如肝硬化程度嚴(yán)重，可選擇消融分割；如分割困難或出血較多，可考慮行繞肝結(jié)扎的方法。基于損傷控制的理念，由個(gè)體化差異選擇個(gè)體化術(shù)式。

3.腹腔鏡技術(shù)：腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為各類肝切除術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，ALPPS也不例外。自ALPPS誕生之后，Machado等[10]就指出用腹腔鏡技術(shù)來(lái)完成ALPPS的可行性。腹腔鏡手術(shù)能夠減少一期手術(shù)的創(chuàng)傷和腹腔內(nèi)粘連，為二期手術(shù)的順利進(jìn)行創(chuàng)造條件。有學(xué)者認(rèn)為，在腹腔鏡下更適宜進(jìn)行射頻/微波的肝實(shí)質(zhì)分割和繞肝結(jié)扎的方法，術(shù)后并無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。另一方面，腹腔鏡會(huì)增加手術(shù)難度，這對(duì)外科醫(yī)生提出了更高的技術(shù)要求。一期手術(shù)用腹腔鏡完成，可視情況將二期手術(shù)改為開(kāi)腹進(jìn)行。兩期手術(shù)均用腹腔鏡完成可稱為全腹腔鏡ALPPS手術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前僅有不超過(guò)10宗全腹腔鏡ALPPS兩期手術(shù)成功的報(bào)道[11]。

Vicente等[12]在2015年報(bào)道了第一例完全機(jī)器人ALPPS手術(shù)。這是一個(gè)乙狀結(jié)腸癌的患者，術(shù)前評(píng)估FLR/TLV只有28.0%。一期手術(shù)后第13天施行2期手術(shù)，均順利完成，并在術(shù)中粘連減少方面有明顯優(yōu)勢(shì)。但由于技術(shù)和設(shè)備的限制，目前機(jī)器人ALPPS手術(shù)尚待進(jìn)一步開(kāi)展。

三、ALPPS的療效及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.腫瘤學(xué)評(píng)價(jià)：ALPPS的基礎(chǔ)在于通過(guò)肝實(shí)質(zhì)分割和門(mén)靜脈血流阻斷而促使剩余肝實(shí)質(zhì)增生。目前各報(bào)道中ALPPS1期術(shù)后1～2周FLR個(gè)體增生率為60.0%～180.0%，中位增生率為48.7%～93.0%[13]，平均每天增生肝臟體積為(35±13)ml。有研究表明，ALPPS一期術(shù)后，肝細(xì)胞可重新進(jìn)入細(xì)胞周期(由cyclin D1和cyclin E誘導(dǎo))，呈現(xiàn)強(qiáng)烈的有絲分裂活性和Ki-67高表達(dá)，并在第3天達(dá)到高峰，包括其他可能升高的標(biāo)記物[14]。有研究表明，檢測(cè)術(shù)前ki-67平均值為0，而術(shù)后ki-67上升(13±4)%，說(shuō)明Ki-67可考慮作為肝實(shí)質(zhì)再生的檢測(cè)指標(biāo)[15]。傳統(tǒng)腫瘤指標(biāo)術(shù)后有不同程度的下降，另外外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)對(duì)ALPPS預(yù)后也有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

ALPPS的有效性已被大多數(shù)外科醫(yī)生所認(rèn)可。多項(xiàng)Meta分析顯示，14天內(nèi)2期手術(shù)的完成率為93.0%～100.0%，R0切除率可達(dá)到86.0%～100.0%。在遠(yuǎn)期生存率方面，尚無(wú)3年以上ALPPS的隨訪數(shù)據(jù)。Lang[16]等統(tǒng)計(jì)了13例以原位肝實(shí)質(zhì)分割為基礎(chǔ)的兩階段肝切除術(shù)，中位生存期為42 個(gè)月，無(wú)瘤生存期14.6個(gè)月，其中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)后3年生存率為56.4%，比單純化療的3年生存率高，與其他手術(shù)比較并無(wú)明顯差異。

另一方面，ALPPS也存在導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的因素。有學(xué)者觀察到PVL或PVE后，不光正常肝實(shí)質(zhì)會(huì)增生，腫瘤細(xì)胞的增殖活性隨之升高(Ki-67水平升高)，部分病例腫瘤體積增加。Oldhafer等[17]報(bào)道了結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移ALPPS術(shù)后的早期復(fù)發(fā)，超過(guò)85.0%的患者在平均8個(gè)月后即出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，43.0%的患者出現(xiàn)了肺部轉(zhuǎn)移。

2.風(fēng)險(xiǎn)控制：ALPPS一直以來(lái)都是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)。早期ALPPS術(shù)后總體并發(fā)癥率為36.0%～64.0%，而圍手術(shù)期死亡率高達(dá)9.0%～28.7%。隨著技術(shù)的進(jìn)步，ALPPS的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有明顯的改善，但仍有相當(dāng)多外科醫(yī)生對(duì)此心存疑慮。常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥包括出血、膽漏、感染、小肝綜合癥，其中膽漏發(fā)生率可達(dá)20.0%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭及敗血癥。因此，在術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格選擇病例，對(duì)于單個(gè)、巨大、有包膜、有癌栓的患者，術(shù)前評(píng)估應(yīng)預(yù)留足夠的FLR(>40%)。尤其是肝硬化的患者，肝臟再生能力較差，傳統(tǒng)的Chlid評(píng)分和Meld評(píng)分有時(shí)不能真實(shí)的反應(yīng)肝臟增生潛力，尚存在一定的評(píng)估瓶頸。

從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，結(jié)扎、分離等操作之后可能出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)的急性缺血壞死，從而導(dǎo)致肝功能衰竭及敗血癥。因此，部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)中應(yīng)避免損傷肝S4段實(shí)質(zhì)及流經(jīng)的肝中靜脈。另一方面，技術(shù)操作所導(dǎo)致的腫瘤醫(yī)源性擴(kuò)散也是不容忽視的問(wèn)題，故部分學(xué)者推薦在一期手術(shù)后，以塑料袋或有止血、防黏連特性的生物膜將病變半肝包裹或肝斷面覆蓋，減少腫瘤直接種植幾率，并可為二期手術(shù)指引。但缺點(diǎn)是容易因創(chuàng)面膽漏或引流不暢，而成為感染源，從而增加術(shù)后并發(fā)癥率。Ettorre等[18]建議，可將膽囊外膜、腹膜和鐮狀韌帶來(lái)覆蓋肝斷面，再放置膠管于分割間隙內(nèi)，同時(shí)達(dá)到保護(hù)和引流的作用。

Schnitzbauer描述的最初ALPPS手術(shù)多數(shù)能在一期術(shù)后1～2周(中位數(shù)9天)達(dá)到理想的FLR增生(平均74.0%)，從而進(jìn)行二期手術(shù)。但若是常規(guī)時(shí)間內(nèi)肝臟增生不理想，是如期進(jìn)行二期手術(shù)，還是應(yīng)該繼續(xù)等待、延長(zhǎng)手術(shù)間歇期，亦或是適時(shí)放棄二期手術(shù)？我們認(rèn)為，一切要從患者出發(fā)，以盡可能降低圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥率為基本原則，適當(dāng)延遲二期手術(shù)是合理的。本中心曾有一例，一期手術(shù)6個(gè)月后患者FLR才增生至理想程度(>90%)，再行二期手術(shù)，仍可順利完成，無(wú)嚴(yán)重短期并發(fā)癥。另外，有學(xué)者指出，不能單靠FLR體積來(lái)指導(dǎo)二期手術(shù)時(shí)機(jī)，肝功能的變化同樣重要[19]。單純考慮FLR體積增生而追求二期手術(shù)的高完成率，可能導(dǎo)致更高的圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率[20]。若是合并有術(shù)后感染、肝衰竭等風(fēng)險(xiǎn)，二期手術(shù)該放棄就果斷放棄。

四、ALPPS的展望

有學(xué)者評(píng)價(jià)“ALPPS手術(shù)的誕生就像打開(kāi)了一個(gè)潘多拉的盒子”，可以讓我們順利切除原本無(wú)法切除的腫瘤，從腫瘤評(píng)價(jià)中獲益，也可以讓我們冒進(jìn)忽視原可避免的死亡率和并發(fā)癥率。我們認(rèn)為，ALPPS技術(shù)的生命力是毋庸置疑的，各種傳統(tǒng)及改良術(shù)式說(shuō)明了外科醫(yī)生對(duì)ALPPS技術(shù)和理念的追求，近年來(lái)更是向著多病種、微創(chuàng)化方面發(fā)展。想要控制好這個(gè)“潘多拉”，需要肝臟增生機(jī)理和肝臟功能性代償?shù)幕A(chǔ)研究，需要更謹(jǐn)慎、更全面的圍手術(shù)期評(píng)估體系，也需要多中心的前瞻性隨機(jī)臨床研究，為ALPPS手術(shù)決策提供有效指導(dǎo)。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.03.002

510235 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院肝膽外科

2017-03-15)