劉文英

·述評(píng)·

先天性膈疝的臨床診治進(jìn)展

劉文英

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于胚胎發(fā)育異常導(dǎo)致膈肌缺損，致使腹腔臟器疝入胸腔，從而引起一系列病理生理變化的一種先天性疾病。據(jù)近年文獻(xiàn)報(bào)道，CDH發(fā)病率約為1/2 500～3 000，若包括死產(chǎn)嬰兒在內(nèi)，發(fā)病率接近1/2000，一般左側(cè)多于右側(cè)，左右側(cè)發(fā)病比例約為6∶1，雙側(cè)較少見(jiàn)，約占2%［1］。合并其他畸形的發(fā)生率為30%～70%，其中心血管畸形(27.5%)，泌尿生殖系統(tǒng)畸形(17.7%)，骨骼肌肉系統(tǒng)畸形(15.7%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形(9.8%)［2］。盡管臨床醫(yī)生對(duì)CDH患兒采取積極對(duì)癥支持及外科手術(shù)治療，但全球多個(gè)醫(yī)療中心數(shù)據(jù)顯示，CDH死亡率仍高達(dá)20%～60%［3］。膈肌缺損是CDH的基礎(chǔ)病理特征，合并肺發(fā)育不良及持續(xù)肺動(dòng)脈高壓是患兒存活率不能改善的根本原因，伴隨其他系統(tǒng)發(fā)育畸形更是加重了患兒病情。肺發(fā)育不良病理上主要表現(xiàn)為肺組織形態(tài)發(fā)育不成熟，肺泡塌陷不規(guī)則，有效通氣容積減小，而肺血管發(fā)育不良則主要表現(xiàn)為肺血管重構(gòu)—血管壁增厚，管徑變細(xì)，彈性降低，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。因此，處理并改善肺發(fā)育不良，減輕肺動(dòng)脈高壓是提高CDH患兒存活率的關(guān)鍵。目前通過(guò)制作先天性膈疝動(dòng)物模型，觀察各發(fā)育階段肺組織形態(tài)來(lái)了解肺發(fā)育規(guī)律，并產(chǎn)前應(yīng)用藥物干預(yù)等來(lái)促進(jìn)肺發(fā)育，在實(shí)驗(yàn)研究中取得了一些進(jìn)展［4－6］。但由于缺乏安全性驗(yàn)證及人體實(shí)驗(yàn)，大部分探索治療距臨床應(yīng)用尚有一段距離，臨床研究更多集中在早期診斷及治療方式的改進(jìn)上?，F(xiàn)介紹CDH的臨床診治進(jìn)展。

一、產(chǎn)前檢查

產(chǎn)前應(yīng)用B超等手段檢測(cè)CDH解剖異常及肺發(fā)育情況，幫助評(píng)估患兒預(yù)后是臨床診斷方面的重大進(jìn)展。超聲檢查一般于孕20～25周左右即可發(fā)現(xiàn)胎兒CDH，可以清楚顯示膈肌缺損的大小、疝入器官的位置、性質(zhì)及肺受壓情況，并能辨別是否合并其他畸形。隨著超聲技術(shù)的飛速發(fā)展，目前還可以較為準(zhǔn)確地計(jì)算CDH胎兒肺容積變化，評(píng)估肺發(fā)育的程度，從而幫助判斷患兒預(yù)后。MRI相比于B超而言，擁有更高的空間分辨率及更直觀的成像技術(shù)，可以更準(zhǔn)確反映雙側(cè)胎肺的容積及發(fā)育狀況，還可以排除母體呼吸的干擾［7］。因此，對(duì)產(chǎn)前B超檢查發(fā)現(xiàn)可疑問(wèn)題而不能明確者，MRI是可供選擇的輔助檢查手段。

肺發(fā)育不良的程度是決定CDH預(yù)后的最重要因素，出生前對(duì)肺發(fā)育進(jìn)行評(píng)估有重要意義。目前開(kāi)展的B超測(cè)定胎兒肺容積(fetal lung volume，F(xiàn)LV)，是評(píng)估肺發(fā)育狀況的一種比較方便而無(wú)創(chuàng)的檢查方法，通常情況下，若FLV低于正常值的30%，則預(yù)后極差。由于其一定程度上受到妊娠時(shí)間的影響，一般認(rèn)為在孕30周后測(cè)量相對(duì)較準(zhǔn)確［8］。另外胎兒肺直徑—頭圍比(lung area to head circumference ratio，LHR)也可以較好地反映胎肺的發(fā)育程度，有學(xué)者認(rèn)為若胎兒LHR小于1或者有肝臟疝入胸腔即為重癥膈疝。也有文獻(xiàn)提示妊娠24～26周時(shí)檢測(cè)，若胎兒LHR＞1.4提示預(yù)后較好，LHR＜1.0則預(yù)后較差，當(dāng)LHR＜0.6，死亡率達(dá)100%［9］。除此之外，還有實(shí)際測(cè)得LHR與期望LHR比值法(O/E LHR)以及依靠MRI獲得的實(shí)際全肺容積與期望全肺容積比法(O/E TFLV)［10－11］。這兩種評(píng)估患兒預(yù)后的方法受胎齡的影響較小，其中O/E LHR在妊娠22～23周與32～33周時(shí)預(yù)測(cè)可信度最高，而O/E TFLV則幾乎不受胎齡的影響，在妊娠22～38周均適用。雖然LHR的有效性還存在一些爭(zhēng)論，但上述方法有助于提高對(duì)CDH及肺發(fā)育不良的診斷與預(yù)后評(píng)估，提高臨床治療效果［12］。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)開(kāi)展了此項(xiàng)臨床研究，廣東省俞鋼等在這方面做了較多的工作，但還需要更大范圍地推廣及大樣本的研究，尤其需要增加更多符合我國(guó)人群生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)的資料，盡快建立起中國(guó)人自己的大數(shù)據(jù)庫(kù)。

二、產(chǎn)前治療

產(chǎn)前診斷水平的提高極大程度上為產(chǎn)前治療改善胎兒肺發(fā)育提供了可能。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素被證實(shí)可以促進(jìn)胎肺組織的DNA和蛋白質(zhì)合成，提高肺組織順應(yīng)性和減小其腺泡內(nèi)血管壁的厚度，促進(jìn)血管生成等［13］。但其也可能導(dǎo)致孕婦血糖升高和母兒免疫力降低等不良影響［14］。甲狀腺激素對(duì)促進(jìn)膈肌發(fā)育有一定效果，但作用機(jī)制尚不清楚，可能存在對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾等問(wèn)題。國(guó)外研究者曾試行的胎兒外科手術(shù)或胎兒宮內(nèi)支氣管結(jié)扎術(shù)(FTO)可以促進(jìn)組織伸展，改善肺發(fā)育不良，但也可因手術(shù)刺激而早產(chǎn)，也有文獻(xiàn)報(bào)道胎兒鏡下腔內(nèi)氣管阻塞術(shù)(fetal endoscopic tracheal occlusion，F(xiàn)ETO)，但其遠(yuǎn)期存活率并未得到顯著提高［15］。作者在動(dòng)物模型基礎(chǔ)上采用漢防己甲素進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)也取得了明顯的效果，但還有待于獲得更多臨床使用的證據(jù)支持［16－17］。因此目前能真正用于臨床的產(chǎn)前治療方法較少，選擇也有限，尚處于探索之中。

三、產(chǎn)后治療

CDH患兒出生后治療主要是通過(guò)外科手術(shù)使疝入胸腔的腹內(nèi)臟器復(fù)位并修補(bǔ)膈肌缺損。過(guò)去對(duì)出生后的CDH患兒一般采取急診手術(shù)處理，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，外科醫(yī)生們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到，急診手術(shù)并不能提高患兒存活率，尤其對(duì)于重癥隔疝，患兒病情甚至可由術(shù)后的短暫改善迅速轉(zhuǎn)為惡化，其主要原因是肺嚴(yán)重發(fā)育不良仍然存在。由于肺的發(fā)育主要在出生前完成(90%)，出生后繼續(xù)發(fā)育的潛力不大(主要是肺泡容積長(zhǎng)大，數(shù)量并不能增加)，因此手術(shù)對(duì)于已經(jīng)形成的肺發(fā)育不良改善作用較小，尤其對(duì)重癥CDH患兒存活率無(wú)明顯提高。目前認(rèn)為在呼吸循環(huán)功能改善之前行急診手術(shù)，反而會(huì)進(jìn)一步降低患兒發(fā)育不良肺的順應(yīng)性，加重肺功能損害，而適當(dāng)延后手術(shù)時(shí)機(jī)，術(shù)前積極改善呼吸循環(huán)功能，特別強(qiáng)調(diào)術(shù)前控制肺動(dòng)脈高壓，避免其對(duì)發(fā)育不良的呼吸系統(tǒng)造成氣壓損傷，待其穩(wěn)定后再擇(限)期手術(shù)，加強(qiáng)手術(shù)后管理，可以更加有效地提高患兒存活率，該觀點(diǎn)已基本成為共識(shí)［18］。

微創(chuàng)外科的發(fā)展使手術(shù)方式發(fā)生了更大的改變。胸、腹腔鏡的應(yīng)用使患兒術(shù)后恢復(fù)更快，短期效果較好，但遠(yuǎn)期生存率是否有明顯提升，尚缺乏長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)證實(shí)。如何選擇更合理的手術(shù)方式是長(zhǎng)期受到爭(zhēng)議的問(wèn)題。一般認(rèn)為對(duì)病情穩(wěn)定、無(wú)嚴(yán)重肺發(fā)育不良及肺動(dòng)脈高壓的嬰幼兒患者可行胸腔鏡下膈疝修補(bǔ)術(shù);而對(duì)于膈肌缺損不大，術(shù)前評(píng)估還納腹腔內(nèi)臟無(wú)明顯困難者，可行腹腔鏡手術(shù)［19－20］。一般而言，手術(shù)的創(chuàng)新需遵循以下基本原則:①術(shù)前正確處理膈肌發(fā)育不全;②改進(jìn)微創(chuàng)技術(shù);③選擇最佳的手術(shù)時(shí)機(jī);④對(duì)膈肌替代材料的認(rèn)識(shí)和創(chuàng)新，包括人工補(bǔ)片材料、皮瓣技術(shù)和組織工程等。

有研究發(fā)現(xiàn)在CDH患兒圍手術(shù)期采用一氧化氮(NO)吸入、氮?dú)饧铀傧到y(tǒng)(NOS)、高頻通氣(HFV)、體外模式氧合(ECMO)、肺泡表面活性物質(zhì)(PS)等輔助方法，不同程度地提高了治療效果，但又發(fā)現(xiàn)這些治療方法也存在明顯不足，甚至產(chǎn)生副作用［15］。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前應(yīng)用西地那非(磷酸二酯酶－5抑制劑)可能對(duì)CDH患兒肺血管擴(kuò)張有益［21］。但西地那非口服制劑可能會(huì)受到喂養(yǎng)延遲或不耐受的限制，還需要評(píng)估西地那非靜脈注射對(duì)心、腦、肺功能的影響，其對(duì)CDH患兒肺功能的改善作用可能與改善氧合有關(guān)，但具體作用機(jī)制仍需要大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)確定［22］。

對(duì)于嚴(yán)重肺發(fā)育不良，最根本的處理方法是行肺移植手術(shù)，但由于小兒手術(shù)難度大、供體不足，以及資源、費(fèi)用、倫理等問(wèn)題，對(duì)CDH患兒進(jìn)行肺移植治療的病例并不多見(jiàn)，因此用肺移植手術(shù)來(lái)治療CDH合并嚴(yán)重肺發(fā)育不良，目前還處于理論構(gòu)想階段，有待于進(jìn)一步努力去實(shí)現(xiàn)。

四、CDH促進(jìn)胎兒外科的發(fā)展

上世紀(jì)60年代國(guó)外有學(xué)者提出胎兒外科的概念:即對(duì)懷孕的母親進(jìn)行侵入性手術(shù)治療胎兒各類(lèi)先天性疾病，這也包括宮內(nèi)膈肌修補(bǔ)術(shù)治療先天性膈疝，F(xiàn)ETO的原理是阻塞胎兒氣管以阻止肺內(nèi)液體的流失，從而誘發(fā)肺組織拉伸，反過(guò)來(lái)以氣管、支氣管以及肺血管生長(zhǎng)的形式來(lái)促進(jìn)胎肺發(fā)育。但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，有報(bào)道術(shù)后長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示遠(yuǎn)期存活率較產(chǎn)后治療并沒(méi)有明顯的提高，還涉及倫理等其他諸多問(wèn)題，因此開(kāi)展范圍較小，手術(shù)指針也有很大爭(zhēng)議，僅歐美少數(shù)幾個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家有所嘗試，2015年中央電視臺(tái)有報(bào)道了國(guó)內(nèi)(武漢同濟(jì)醫(yī)院)用胎兒外科手術(shù)治療先天性膈疝的初步嘗試。但我國(guó)胎兒外科仍處于起步階段，面臨許多有待解決的技術(shù)及倫理等問(wèn)題，還需要進(jìn)一步研究和積累經(jīng)驗(yàn)。

由于胎兒外科理念與實(shí)踐面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)，在此基礎(chǔ)上又衍生出了產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)房外科的理念。產(chǎn)時(shí)外科是指在保持胎兒胎盤(pán)循環(huán)的同時(shí)對(duì)胎兒進(jìn)行氣管插管或行胎兒手術(shù)，認(rèn)為這樣可以增強(qiáng)患兒在手術(shù)及麻醉中的抵抗力。但研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)時(shí)行開(kāi)放膈肌修補(bǔ)術(shù)僅在輕、中度CDH預(yù)后較好，重度CDH合并嚴(yán)重肺發(fā)育不良的胎兒預(yù)后并沒(méi)有得到明顯改善，且不宜行產(chǎn)時(shí)手術(shù)。而產(chǎn)房外科是指在分娩后(包括剖宮產(chǎn))即對(duì)畸形患兒立即在產(chǎn)房?jī)?nèi)進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)。但這同樣面臨上述類(lèi)似問(wèn)題，仍有待更多探索和總結(jié)。產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)房外科理想的工作條件是由產(chǎn)科與新生兒外科等多學(xué)科醫(yī)師組成團(tuán)體聯(lián)合工作，這樣也許可以克服困難，提高手術(shù)治療的成功率。

總的說(shuō)來(lái)，在先天性膈疝治療方面，微創(chuàng)的趨勢(shì)(腹腔鏡及胸腔鏡的應(yīng)用、機(jī)器人)、胎兒外科及產(chǎn)時(shí)外科的運(yùn)用探索以及對(duì)肺發(fā)育的處理(研究新的有效的產(chǎn)前干預(yù)方法)，是目前爭(zhēng)取提高CDH患兒遠(yuǎn)期存活率和生存質(zhì)量的主要方向。而對(duì)肺發(fā)育不良的處理仍是臨床治療CDH的瓶頸，探索致畸因素及誘發(fā)機(jī)制，尋找積極有效的方法處理患兒合并的肺發(fā)育不良與肺動(dòng)脈高壓，爭(zhēng)取在出生前干預(yù)以改善肺發(fā)育，將是CDH基礎(chǔ)與臨床研究的重點(diǎn)及預(yù)防與治療的重要突破口之一。

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2016—12—19)

(本文編輯:王愛(ài)蓮 仇 君)

劉文英．先天性膈疝的臨床診治進(jìn)展［J］．臨床小兒外科雜志，2017，16(1):1－3．

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Citing this article as:Liu WY．Advances in diagnosing and treating congenital diaphragmatic hernia［J］．J Clin Ped Sur，2017，16 (1):1－3．DOI:10．3969/j．issn．1671—6353．2017．01．001

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四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，兒童醫(yī)學(xué)中心小兒外科(四川省成都市，610072)，E-mail:wenyingl @126.com