劉姍姍，閆志峰，張嘉芳，宋 菲，林芳玉，張 慧，閆 鴻

從三例胰島素瘤診治經(jīng)過淺析急診低血糖的病因鑒別診斷

劉姍姍，閆志峰，張嘉芳，宋 菲，林芳玉，張 慧，閆 鴻

目的 探討胰島素瘤的臨床特點(diǎn)和低血糖的病因鑒別診斷要點(diǎn)，以降低誤診率。方法 對(duì)3例胰島素瘤臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本組例1以突發(fā)意識(shí)障礙入院；例2以反復(fù)發(fā)作性低血糖1年余，意識(shí)障礙再發(fā)1 h入院；例3以反復(fù)心悸、大汗、肢顫1年余，再發(fā)10 min入院。3例入院后即刻血糖0.9～2.0 mmol/L，急診首診低血糖癥。例1經(jīng)積極救治后，血糖仍持續(xù)偏低，家屬到達(dá)后提供胰島素瘤病史。例2追問病史獲知胰島素瘤病史。例3經(jīng)補(bǔ)糖治療后血糖恢復(fù)正常，完善相關(guān)檢查后證實(shí)胰島素瘤。例1因頑固性低血糖，家屬放棄治療后死亡；余2例轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院手術(shù)治療。結(jié)論 引起低血糖的常見原因是糖尿病，但少見病因如胰島素瘤也不容忽視。對(duì)急診低血糖患者要在積極救治的同時(shí)，注意查找導(dǎo)致低血糖的根本原因。

胰島素瘤；急診室,醫(yī)院；誤診；低血糖癥

胰島細(xì)胞瘤是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm， pNENs)，約占原發(fā)性胰腺腫瘤的3%[1-2]。臨床依據(jù)是否存在激素過多分泌癥狀，將其分為功能性和無功能性兩種。常見的功能性pNENs有胰島素瘤和胃泌素瘤，常表現(xiàn)為低血糖、多發(fā)性消化性潰瘍、腹瀉等激素相關(guān)癥狀。少部分pNENs是遺傳性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征的表現(xiàn)之一，如多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤I型和Von HippelLindau綜合征，這類患者一般較年輕，家族中或本人有其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤史[3]。2015年1月—2016年8月我院急診科共收治3例胰島素瘤，現(xiàn)回顧分析其臨床資料如下。

1 臨床資料

【例1】 男，28歲。因被發(fā)現(xiàn)昏迷1 h入院。1 h前患者于酒店中被服務(wù)員發(fā)現(xiàn)處于昏迷狀態(tài)，四肢不自主抽搐，來我院急診。酒店工作人員述患者周圍發(fā)現(xiàn)止咳藥及對(duì)乙酰氨基酚數(shù)片，余無特殊征象。查體：體溫36.0℃，脈搏106/min，呼吸32/min，血壓163/103 mmHg，脈搏氧飽和度(SpO2)0.70。深昏迷，呼吸急促，皮膚、鞏膜無黃染，上肢可見沿靜脈走行區(qū)散在針眼及色素沉著。雙側(cè)瞳孔直徑約4 mm，對(duì)光反射遲鈍。雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛干、濕性啰音。心率106/min，律齊。腹部觸診軟，無肌緊張。四肢肌力0級(jí)，肌張力增高，雙側(cè)Babinski征陰性。即刻末梢血糖0.9 mmol/L，靜脈血血糖1.11 mmol/L。血?dú)夥治鍪荆孩蛐秃粑ソ?，呼吸性酸中毒；肝功能、血氨、腎功能、心肌酶、凝血功能等檢查未見明顯異常，血清淀粉酶147 U/L。完善甲狀腺功能及血漿皮質(zhì)醇檢測(cè)未見明顯異常；尿液毒物檢測(cè)陰性。頭顱CT檢查示彌漫性腦組織腫脹。胸部CT檢查示：雙肺炎癥，肺間質(zhì)改變。腹部彩色多普勒超聲(彩超)檢查示脾、肝及雙腎增大。初步診斷：低血糖昏迷；可疑糖尿?。缓粑ソ?；呼吸性酸中毒；肺部感染；腦水腫。

【例2】 男，45歲。因反復(fù)發(fā)作性低血糖1年余，意識(shí)不清1 h就診?；颊?年前開始出現(xiàn)反復(fù)低血糖，1 h前突然出現(xiàn)意識(shí)不清入我院急診科。查體：體溫36.5℃，脈搏90/min，呼吸24/min，血壓123/79 mmHg，SpO20.95。淺昏迷，雙側(cè)瞳孔直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏。心肺及腹部查體未見明顯異常，病理反射未引出，生理反射存在。查即刻末梢血糖1.8 mmol/L，靜脈血血糖2.1 mmol/L，胰島素水平239.2 μU/ml，胰島素與血糖比值>0.3。患者肝功能、腎功能、心肌酶、凝血功能等檢查未見明顯異常。向家屬了解病史，述患者1年前外院經(jīng)病理檢查診斷為胰島素瘤，曾行化療，每次發(fā)作時(shí)口服葡萄糖溶液后癥狀緩解。初步診斷：低血糖昏迷；胰島素瘤。

【例3】 女，32歲。因反復(fù)心悸、大汗伴雙手顫抖1年余，再發(fā)10 min入院?；颊?年前開始反復(fù)出現(xiàn)心悸、大汗伴雙手顫抖，多于夜間發(fā)生，飲用糖水后可緩解，故未系統(tǒng)診治。10 min前上述癥狀再次出現(xiàn)，來我院急診科。既往體健。查體：體溫35.8℃，脈搏98/min，呼吸22/min，血壓135/88 mmHg，SpO20.98。意識(shí)清楚，雙側(cè)瞳孔直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏。心肺及腹部查體未見明顯異常，病理反射未引出，生理反射存在。即刻末梢血糖2.0 mmol/L，靜脈血血糖2.5 mmol/L，胰島素水平為28.3 μU/ml，胰島素與血糖比值>0.3。初步診斷：低血糖癥。

2 結(jié)果

例1入院后第2日家屬到達(dá)醫(yī)院后，訴患者1年前于北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)病理檢查診斷為胰島素瘤，行手術(shù)及化療。1年來低血糖間斷發(fā)作，僅予對(duì)癥治療。復(fù)查腹部彩超示：脾、肝及雙腎增大，胰腺未見異常。給予吸痰，氣管插管，呼吸機(jī)正壓通氣，降顱壓，促醒，抗感染，營養(yǎng)神經(jīng)，生長(zhǎng)抑素、10%葡萄糖溶液持續(xù)靜脈滴注，50%葡萄糖溶液靜脈推注，鼻飼高糖飲食等對(duì)癥治療后，血糖僅維持在3.0 mmol/L，并處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，最終家屬放棄治療。入院2 d后患者死亡。

例2入院后給予50%葡萄糖注射液靜脈推注糾正低血糖，意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清，血糖維持于8 mmol/L。肝功能、腎功能、心肌酶、凝血功能等檢查未見異常。結(jié)合分析，患者表現(xiàn)符合Whipple三聯(lián)征，既往胰島素瘤診斷明確，考慮低血糖為胰島素瘤所致。病情緩解后轉(zhuǎn)至外院行手術(shù)治療，后失訪。

例3入院后給予50%葡萄糖注射液靜脈推注及10%葡萄糖溶液靜脈滴注，約10 min后患者癥狀逐漸緩解，血糖逐漸恢復(fù)至正常水平。腹部彩超示肝、膽、胰、脾未見異常。腹部CT平掃示：胰體尾交界處可見一類圓形低密度灶，邊界清晰，密度均勻，稍向胰前緣凸。結(jié)合分析，患者表現(xiàn)符合Whipple三聯(lián)征，胰腺占位性病變?yōu)橐葝u素瘤可能性大?；颊卟∏榛謴?fù)后轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步診治，后失訪。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 胰島素瘤來源于胰島B細(xì)胞，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1,4]。已報(bào)道的胰島素瘤約90%為孤立性，約90%位于胰腺腺體內(nèi)，且直徑小于2 cm[5]。大多數(shù)胰島素瘤為良性，惡性病變占5%～11%[6-7]。病變直徑多在1.0～2.5 cm，也存在直徑超過10 cm的巨大胰島素瘤[8]。目前，胰島素瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確。但研究發(fā)現(xiàn)，MEN1基因的滅活與胰島B細(xì)胞早期腫瘤發(fā)生相關(guān)[9]。惡性胰島素瘤的發(fā)生可能與MEN1基因突變有關(guān)[10]。

3.2 臨床表現(xiàn) 胰島素瘤典型表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，即低血糖發(fā)作，發(fā)作時(shí)血糖低于2.8 mmol/L，攝入葡萄糖可使癥狀迅速緩解。低血糖癥主要為出汗、乏力及心悸，神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為嗜睡、記憶力減退及行為異常等。當(dāng)大腦缺乏足量的葡萄糖供應(yīng)時(shí)，初期表現(xiàn)為精神不集中，思維和語言遲鈍等，皮質(zhì)下功能受抑制時(shí)可出現(xiàn)騷動(dòng)不安，甚而強(qiáng)直性驚厥，錐體束征陽性；波及延髓時(shí)患者進(jìn)入昏迷狀態(tài)，各種反射消失。如果低血糖持續(xù)得不到糾正，常不可逆轉(zhuǎn)甚至導(dǎo)致患者死亡。當(dāng)患者頭顱CT檢查示腦組織腫脹時(shí)，不排除低血糖時(shí)間較長(zhǎng)，已引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。研究表明，低血糖致神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制涉及興奮性毒性和DNA損傷，而PARP-1的過度激活是“罪魁禍?zhǔn)住盵11]。嚴(yán)重低血糖后，氧化應(yīng)激也可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡[12]。

3.3 診斷方法 同時(shí)測(cè)定患者空腹或癥狀發(fā)作時(shí)免疫反應(yīng)性胰島素和血糖值，并計(jì)算其比值，若比值>0.3則具有較大診斷價(jià)值。近年來新發(fā)現(xiàn)的胰島素瘤檢測(cè)指標(biāo)有：①胰島素原：胰島素瘤能自主分泌過量的胰島素原[13]，且胰島素瘤細(xì)胞分泌的胰島素原在轉(zhuǎn)化為胰島素的過程與正常胰島B細(xì)胞不同[14-15]。所以，同時(shí)測(cè)定胰島素原與胰島素水平可以對(duì)胰島素瘤的診斷提供依據(jù)。②嗜鉻粒蛋白A：嗜鉻粒蛋白A曾經(jīng)一度作為評(píng)價(jià)胰島素瘤發(fā)病及預(yù)后的指標(biāo)，但最近研究提示，其作用主要為分泌因子，不能成為多維度腫瘤標(biāo)志物，故在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中的應(yīng)用逐漸減少[16]。

3.4 誤診原因分析 昏迷是急診常見危急重癥，許多疾病均可引起昏迷，昏迷患者無法像一般病癥患者陳述病情與既往史，因此昏迷患者治療難度遠(yuǎn)大于一般急診患者，尤其是無知情家屬在場(chǎng)者。胰島素瘤患者因長(zhǎng)期出現(xiàn)發(fā)作性低血糖，且發(fā)生低血糖時(shí)，常以精神、神經(jīng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，故常誤診為心血管疾病、腦血管疾病或精神心理疾病[17-19]。本文例1于酒店中被發(fā)現(xiàn)昏迷，來診時(shí)血糖處于較低水平，具體昏迷時(shí)間及低血糖持續(xù)時(shí)間均未知。例3曾多次出現(xiàn)低血糖癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院僅給予對(duì)癥治療，診治醫(yī)生對(duì)胰島素瘤認(rèn)知不足加之未行進(jìn)一步系統(tǒng)檢查，導(dǎo)致誤診。

3.5 低血糖鑒別診斷 低血糖患者往往以昏迷等不典型表現(xiàn)急診，誤診為急性腦血管病者并不鮮見[20]。如何鑒別低血糖病因？我院急診科的常規(guī)做法是即刻查末梢血糖。由于引起低血糖的病因復(fù)雜，故明確低血糖的原因，有利于急診科醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)內(nèi)分泌疾病的認(rèn)識(shí)及樹立正確的診斷思維。

低血糖常見病因有：①內(nèi)源性胰島素分泌過多：最常見因素是胰島素瘤，本文3例胰島素瘤診斷明確。②藥物性因素：包括應(yīng)用外源性胰島素、磺酰脲類、噴他脒、奎寧、水楊酸鹽等藥物及飲酒。美國對(duì)19 932例患者做的一項(xiàng)回顧研究提示，應(yīng)用磺酰脲類藥物治療患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率為1.23%，應(yīng)用胰島素患者嚴(yán)重低血糖發(fā)病率為2.76%[21]。本文例1胰島素瘤病史由家人提供，但查體發(fā)現(xiàn)體表可見沿靜脈走行區(qū)散在針眼及色素沉著，不除外外源性胰島素等藥物注射及服用史。研究表明，急診內(nèi)科中青年昏迷患者中，以中毒者偏多[22]。且應(yīng)用毒品麻古可致低血糖腦病[23]。本文例1尿液毒物檢測(cè)陰性，排除毒品所致低血糖。假劣男性性增強(qiáng)藥中含有高濃度格列本脲成分，全球許多國家曾報(bào)道男子服用假劣男性性增強(qiáng)藥致嚴(yán)重低血糖的案例[24]。本文例1血液中存在高水平胰島素，不除外服用假劣男性性增強(qiáng)藥或外源性胰島素，該例不足之處為未完善尿液格列本脲檢測(cè)。對(duì)乙酰氨基酚致低血糖病例尚未見報(bào)道，但其過量可致嚴(yán)重肝損害甚至肝壞死，同時(shí)伴肝源性低血糖。例1昏迷現(xiàn)場(chǎng)雖發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚片，但患者肝功能正常，可排除對(duì)乙酰氨基酚所致可能。③器官功能衰竭：包括肝衰竭、心力衰竭、腎衰竭、膿毒癥、營養(yǎng)不良等。本文例1營養(yǎng)狀態(tài)可，無發(fā)熱，肝功能、心肌酶、腎功能等指標(biāo)大致正常，可除外器官功能衰竭所致嚴(yán)重低血糖。④胰島素拮抗激素缺乏：包括胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇及腎上腺單一或多種激素缺乏。本文例1血漿皮質(zhì)醇及甲狀腺功能檢查未見異常，但未檢測(cè)其他激素水平，故不能排除嚴(yán)重低血糖由胰島素拮抗激素缺乏所致可能。⑤胰外腫瘤：本文例1行胸部及頭顱CT檢查未見占位性病變，但應(yīng)進(jìn)一步完善腫瘤標(biāo)志物及腹部CT等檢查，明確是否存在其他部位腫瘤。

綜上所述，多數(shù)低血糖昏迷患者發(fā)病后送至急診時(shí)，具體情況及既往史均未知，此時(shí)仔細(xì)查體尤為重要。急診科醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)胰島素瘤的診斷意識(shí)，對(duì)低血糖患者注重了解病史和背景疾病的診斷，避免誤診和漏診。

[1] Kloppel G, Perren A, Heitz P U. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification[J].Ann N Y Acad Sci, 2004,1014:13-27.

[2] 何莉梅,王盛霞.胰島細(xì)胞瘤2例診治分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2004,7(10):970.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南(2014)[J].中華普通外科雜志,2015,30(1):80-82.

[4] 姜浩,姜軍強(qiáng).無功能性胰島細(xì)胞瘤1例[J].中國醫(yī)藥,2013,8(6):853.

[5] Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T，etal. Diagnosis and management of insulinoma[J].World J Gastmenteml, 2013,19(6):829-837.

[6] 趙玉沛,叢林,張?zhí)?等.胰島素瘤:404例診治分析[J].中國實(shí)用外科雜志,2008,28(5):357-359.

[7] 楊鑫.胰尾部胰島細(xì)胞瘤1例[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志,1997,18(1):65.

[8] Callacondo D, Arenas J L, Ganoza A J,etal. Giant insulinoma: a report of 3 cases and review of the literature[J].Pancreas, 2013,42(8):1323-1332.

[9] Fontaniere S, Tost J, Wierinckx A,etal. Gene expression profiling in insulinomas of Men1 beta-cell mutant mice reveals early genetic and epigenetic events involved in pancreatic beta-cell tumorigenesis[J].Endocr Relat Cancer, 2006,13(4):1223-1236.

[10]Familiar C, Anton T, Moraga I,etal. About a case of multiple endocrine neoplasia type 1. Review of some clinical manifestations and treatment controversies[J].Endocrinol Nutr, 2011,58(2):84-89.

[11]Suh S W, Aoyama K, Chen Y,etal. Hypoglycemic neuronal death and cognitive impairment are prevented by poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors administered after hypoglycemia[J].J Neurosci, 2003,23(33):10681-10690.

[12]Páramo B, Hernandez-Fonseca K, Estrada-Sanchez A M,etal. Pathways involved in the generation of reactive oxygen and nitrogen species during glucose deprivation and its role on the death of cultured hippocampal neurons[J].Neuroscience, 2010,167(4):1057-1069.

[13]Geuttier J M, Lungu A, Goodling A,etal. The role of proinsulin and insulin in the diagnosis of insulinoma: a critical evaluation of the Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(12):4752-4758.

[14]Halban P A. Proinsulin processing in the regulated and the constitutive secretory pathway[J].Diabetologia, 1994,37(Suppl 2):S65-S72.

[15]柴福錄,項(xiàng)紅軍,范瑞芳,等.功能性胰島細(xì)胞瘤9例的診斷與治療[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志,2010,31(6):434-435.

[16]Kidd M, Bodei L, Modlin I M. Chromogranin A: any relevance in neuroendocrine tumors?[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2016,23(1):28-37.

[17]Horvath E, Gozar H, Chira L,etal. Insulinoma diagnosed as drug-refractory epilepsy in an adolescent boy: a case report[J].Rom J Morphol Embryol, 2013,54(4):1147-1151.

[18]林嘉欣,馮烈.誤診為分離轉(zhuǎn)化障礙的胰島素瘤一例[J].海南醫(yī)學(xué),2015,26(6):926-927.

[19]李強(qiáng),李艷萍,閆爭(zhēng)強(qiáng),等.非功能胰島細(xì)胞瘤誤診原因分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,1999,2(5):494.

[20]呂廣秀.86例新生兒低血糖臨床病因及治療分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2008,15(A01):5-6.

[21]Abdelhafiz A H, McNicholas E, Sinclair A J. Hypoglycemia, frailty and dementia in older people with diabetes: Reciprocal relations and clinical implications[J].J Diabetes Complications, 2016,30(8):1548-1554.

[22]韋廣粵,陳軍寧,富學(xué)林,等.急診中青年昏迷患者160例臨床分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2012,10(1):130-131.

[23]李樂,翁偉哲,姜亞平,等.新型毒品麻古(冰毒)致低血糖腦病三例[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(5):356-357.

[24]劉華盛.假劣男性性增強(qiáng)劑致嚴(yán)重低血糖36例的診治體會(huì)[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,31(4):651-652.

Differential Diagnosis of Disease Causation of Hypoglycemia on the Basis of Diagnosis and Treatment for 3 Insulinoma Patients in Emergency Department

LIU Shan-shan, YAN Zhi-feng, ZHANG Jia-fang, SONG Fei, LIN Fang-yu, ZHANG Hui, YAN Hong

(Emergency Department， 202 Hospital of PLA, Shenyang 110003, China)

Objective To investigate clinical characteristics of insulinoma and key points of differential diagnosis of disease causation of hypoglycemia insulinoma in order to reduce misdiagnosed rate. Methods Clinical data of 3 insulinoma patients was retrospectively analyzed. Results One patient was admitted for sudden disturbance of consciousness; the second patient was admitted for recurrent attacks of hypoglycemia for more than 1 year, and reappearance of disturbance of consciousness for 1 h; the third patient was admitted for episodes of palpitation, sweating and limbs quiver for more than 1 year repeatedly, and reappearance for 10 min. Immediate value of blood glucose was 0.9-2.0 mmol/L after admission, and the first diagnosis in emergency department was hypoglycemia. The value of serum glucose of the first patient was still low after active treatment, and the insulinoma history was obtained from the family; the second patient had the insulinoma history by asking; value of serum glucose of the third patient returned to normal after carbohydrate supplement treatment, and insulinoma was confirmed after performing related examinations. The first one died of stubborn hypoglycemia and giving up treatment by family；the other 2 patients were turned to the superior hospitals for surgery. Conclusion Hypoglycemia is mainly cause inducing diabetes, but uncommon cause such as insulinoma can not be overlooked. Clinicians should not only supply active treatment, but also find the primary cause of hypoglycemia for patients with hypoglycemia in emergency department.

Insulinoma； Emergency service, hospital； Misdiagnosis； Hypoglycemia

110003 沈陽，解放軍202醫(yī)院急診科

閆鴻，電話：13889306273

R736.7

A

1002-3429(2017)01-0038-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.013

2016-09-22 修回時(shí)間：2016-11-03)