韓 笑

（山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血癥的形成機(jī)制簡(jiǎn)述

韓 笑

（山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院021402班，山西 太原 030000）

高尿酸血癥作為一種代謝性疾病與心血管病，慢性腎病，及代謝綜合征密切相關(guān)。人體尿酸主要來自核苷酸分解，并且主要經(jīng)腎臟排出，分解與排除障礙均可導(dǎo)致高尿酸血癥。

高尿酸血癥；發(fā)病機(jī)制；腎臟；轉(zhuǎn)運(yùn)體

尿酸來自嘌呤核苷酸的分解代謝，嘌呤核苷酸在嘌呤核苷酸酶的作用下轉(zhuǎn)化為磷酸與嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)猷堰省?/p>

1 嘌呤核苷酸的來源去路與調(diào)節(jié)酶異常形成高尿酸血癥。嘌呤核苷酸的來源主要有內(nèi)源性和外源性兩種。

1.1 外源性嘌呤核苷酸的吸收

外來核酸分解為單核苷酸，核苷酸分解為核苷和磷酸，核苷分解為堿基和戊糖。人體尿酸池中從食物來的僅占20%。一般認(rèn)為高嘌呤飲食不是痛風(fēng)的病發(fā)原因，但短時(shí)間內(nèi)大量攝入高嘌呤飲食可導(dǎo)致血尿酸水平迅速升高，誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。

1.2 內(nèi)源性嘌呤核苷酸的合成代謝分為從頭合成途徑和補(bǔ)救合成途徑

①?gòu)念^合成途徑，從頭合成的關(guān)鍵酶有PRPP合成酶，酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，PRPP合成酶用于合成PRPP，后者用于合成PRA，PRA經(jīng)過一系列反應(yīng)后轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸，（IMP），IMP在ATP作用下合成GMP，在GTP作用下合成AMP，磷酸化后得到相應(yīng)的二磷酸三磷酸產(chǎn)物。PRPP合成酶活性增加，PRS有三種亞型，PRS1、PRS2、PRS3、PRPS1異常是主要的因素，可以由PRPS1轉(zhuǎn)錄翻譯增加致使正常的PRS1濃度增加或者PRPS1突變導(dǎo)致PRS1活性改變。另外，G6PDgene基因缺陷引起的糖原貯積癥一型，G-6-PD促使肝糖原分解為葡萄糖和磷酸，使血糖維持正常水平。如果G-6-PD基因發(fā)生突變可引起G-6-PD活性降低或消失，肝糖原分解障礙，G-6-PD分解受阻，肝糖原貯積，G-6-PD變成G-6-PD酸，后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岷颂?，磷酸核糖參與嘌呤從頭合成，尿酸合成加快，血尿酸增加，并且由于肝糖原分解障礙，造成空腹血糖低，葡萄糖氧化受阻，無氧酵解增加，血液中酮體乳酸增加，二者均使尿酸排泄減少，血尿酸升高。②補(bǔ)救合成通過腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT），次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）將腺嘌呤，次黃嘌呤，鳥嘌呤與PRPP合成對(duì)應(yīng)AMP，IMP，GMP，與PPi。通過腺苷激酶將腺嘌呤核苷，ATP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP與，ADP。HPRT缺乏或者活性降低使次黃嘌呤，鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤核苷酸，鳥嘌呤核苷酸的量減少，而被直接分解，最終使嘌呤代謝產(chǎn)物增加。HPRT在完全缺乏時(shí)導(dǎo)致繼發(fā)性高尿酸血癥。部分缺乏導(dǎo)致原發(fā)性高尿血癥。

2 尿酸的清除代謝與離子通道人和猿體內(nèi)缺乏尿酸酶

人體內(nèi)尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，直接排出體外，人體內(nèi)尿酸2/3經(jīng)尿排出，另1/3經(jīng)腸道排出或在腸道內(nèi)被細(xì)菌尿酸氧化酶分解，消化道尿酸的排泄率直接取決于血尿酸的濃度作為高尿酸癥的原因已經(jīng)被排除。

2.1 腎臟排出尿酸過程

腎臟在排除過程中經(jīng)過①腎小球的濾過，除了與蛋白質(zhì)結(jié)合的尿酸外其余尿酸幾乎都可以完全自由濾過腎小球②近端腎小管重吸收98%以上，幾乎98%被近端腎小管重吸收，當(dāng)脫水，尿崩癥等導(dǎo)致腎臟血流減少時(shí)，尿酸重吸收增加，甲減尿酸重吸收減少③近端腎小管遠(yuǎn)端部分的分泌50%以上，被重吸收的尿酸被腎小管分泌到尿液中，且分泌的尿酸占排出尿酸的大多數(shù)，酮酸乳酸等有機(jī)酸也在此部分被分泌，因此當(dāng)體內(nèi)有機(jī)酸濃度增高時(shí)抑制尿酸分泌④腎小管分泌后的重吸收，被分泌后的尿酸可以被重吸收40%～45%。

2.2 尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體

尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體包括①有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OAT1）對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)具有時(shí)間和劑量依賴性②有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3（OAT3）有研究報(bào)道，OAT3的表達(dá)水平降低腎臟對(duì)尿酸鹽的分泌也會(huì)減少，導(dǎo)致血尿酸水平的增加。③尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（hUAT）將融于脂質(zhì)雙子層的重組hUAT置于均質(zhì)尿酸鹽溶液，增加Cs正，SO42-濃度增加數(shù)十倍或Ca2+濃度無限增加，質(zhì)膜平衡點(diǎn)位變化不明顯，改變膜內(nèi)外的尿酸濃度，平衡點(diǎn)位明顯變化，表示hUAT對(duì)尿酸有高度選擇性。④多耐藥蛋白4（MRP4）是一種ATP依賴性單項(xiàng)流出泵⑤N5.，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），MTHFR基因C677T突變研究發(fā)現(xiàn)突變后MTHFR活性降低，血漿同型半胱氨酸水平升高，且血漿同型半胱氨酸升高與高尿酸血癥相關(guān)。日本有學(xué)者對(duì)日本老年男性MTHFR基因型與血尿酸的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T是日本老年男性高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但機(jī)制尚不清晰。

綜上所述，尿酸的合成與排泄異常均可導(dǎo)致高尿酸血癥。其中，腎功能正常，無器質(zhì)性腎臟疾病但尿酸排泄減少造成的原發(fā)性高尿酸血癥約占90%，具體發(fā)病機(jī)制尚不清，可能為多基因遺傳疾病，并且對(duì)腎臟內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)和對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)是治療高尿酸血癥的用藥靶點(diǎn)，也是目前研究的前沿方向。

[1]臧路平,劉志剛,吳新榮.高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展,醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011.01.

[2]安雅婷,楊培樹,王雅琦,孫 浩.高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療[J].天津藥學(xué),2015,27(2).

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ISSN.2095-8242.2017.063.12467.01

劉欣悅