張雪莉，邵 云，邰艷紅

消化道轉(zhuǎn)移性乳腺癌3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張雪莉，邵 云，邰艷紅

目的探討乳腺癌消化道轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及診斷要點。方法采用免疫組化法對2例胃轉(zhuǎn)移性乳腺癌、1例結(jié)腸轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行染色，分析其臨床病理特征、免疫表型及治療，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果胃或腸黏膜固有腺體間散在或巢團(tuán)狀分布異型腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞呈印戒樣。免疫表型：腫瘤細(xì)胞GATA3、CK7均陽性，CK20陰性，復(fù)查病史及乳腺手術(shù)切片，可見胃或腸黏膜固有層腫瘤細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞的組織形態(tài)學(xué)及免疫表型相同，提示消化道腫瘤為乳腺癌轉(zhuǎn)移。結(jié)論消化道轉(zhuǎn)移性乳腺癌與原發(fā)性消化道腫瘤臨床表現(xiàn)及胃鏡所見缺乏特異性，結(jié)合CT、MRI等輔助檢查亦無法區(qū)分，需行活檢鑒別診斷。病理診斷中組織形態(tài)學(xué)特異性較差，需借助免疫組化標(biāo)記進(jìn)行鑒別。與消化道原發(fā)性腫瘤不同，轉(zhuǎn)移性乳腺癌不宜采用手術(shù)治療，建議以系統(tǒng)性治療為主，輔助化療。

乳腺腫瘤；轉(zhuǎn)移；消化道；免疫組織化學(xué)

乳腺癌、子宮或卵巢癌和結(jié)直腸癌是美國女性最常見的惡性腫瘤[1]，中國女性則好發(fā)乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和食管癌，其中乳腺癌是45歲以下女性死亡的頭號殺手[2]。乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位是骨、肺和肝臟，消化道轉(zhuǎn)移較少見。鑒于治療原則不同，區(qū)分原發(fā)消化道腫瘤與消化道轉(zhuǎn)移性乳腺癌意義重大。本文現(xiàn)報道3例乳腺癌消化道轉(zhuǎn)移病例，并結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床病理特征、診斷及治療。

1 材料與方法

1.1臨床資料例1，女性，60歲，因進(jìn)食后腹痛伴腹脹、惡心及嘔吐2周余入院，增強CT示賁門、胃竇部及胃大彎側(cè)壁增厚，增強可見強化。胃鏡示胃體大彎及胃底見條索狀黏膜粗大、糾結(jié)隆起、紅腫。患者既往1年前行左側(cè)乳腺癌根治術(shù)，病理診斷：浸潤性小葉癌。例2，女性，62歲，因飲食差、吞咽困難1周余入院，PET-CT示近乎全胃壁及十二指腸球部腸壁增厚并代謝活性增高；胃鏡示胃壁黏膜消失，蠕動差(圖1)。患者既往11年前行左側(cè)乳腺癌根治術(shù)，病理診斷：浸潤性小葉癌；3年前發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1年前發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。例3，女性，49歲，因乏力數(shù)周入院，PET-CT示肝臟、雙側(cè)腎上腺、腹膜、骨及骨髓多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；口咽右側(cè)壁、升結(jié)腸及回盲部多發(fā)高代謝灶。腸鏡示升結(jié)腸隆起型腫物，近乎全腔生長，降結(jié)腸見潰瘍生長(圖2)?；颊呒韧?年前行右側(cè)乳腺癌根治術(shù)，病理診斷：浸潤性導(dǎo)管癌。2年前發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腰椎轉(zhuǎn)移。

1.2方法活檢組織標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色，顯微鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法。抗體CK7、CK20、E-cadherin、p120、GATA3、GCDFP-15、Villin等均購自北京中杉金橋公司，DAB顯色試劑盒購自北京西雅公司。具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1眼觀例1胃鏡活檢標(biāo)本：胃體大彎側(cè)灰白色不整形組織6塊，大小均0.2 cm×0.2 cm×0.2 cm。例2胃鏡活檢標(biāo)本：胃體灰白色不整形組織4塊，大小均0.2 cm×0.2 cm×0.2 cm。例3腸鏡活檢標(biāo)本：升結(jié)腸灰白色不整形組織6塊，大小均0.2 cm×0.2 cm×0.2 cm；橫結(jié)腸灰白色不整形組織4塊，大小均0.2 cm×0.2 cm×0.2 cm。

2.2鏡檢例1、2胃鏡活檢：胃黏膜固有層見彌漫分布的印戒樣腫瘤細(xì)胞。免疫表型：CK7、GATA3(圖3)均陽性，GCDFP-15散在陽性，CK20、E-cadherin、p120、Villin均陰性，提示為乳腺浸潤性小葉癌轉(zhuǎn)移。例3腸鏡活檢：低倍鏡下見少許結(jié)腸黏膜組織，結(jié)構(gòu)消失，代之以彌漫浸潤的低分化腺癌(圖4)，高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比增大，胞質(zhì)嗜酸性(圖5)。免疫表型：CK7、GATA3(圖6)、E-cadherin均陽性，p120細(xì)胞膜陽性，GCDFP-15部分陽性，CK20、Villin均陰性，提示為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤。美國每年約235萬人被診斷為乳腺癌[1]；2015年中國有429萬人被確診為癌，女性新發(fā)病例中約15%為乳腺癌，好發(fā)年齡30～59歲[2]。

骨、肺和肝臟是乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位，消化道轉(zhuǎn)移較少見。有文獻(xiàn)報道乳腺癌消化道的轉(zhuǎn)移率為6%～18%[3]。梅奧診所回顧性分析約12 000例轉(zhuǎn)移性乳腺癌中僅73例出現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為8%～35%，轉(zhuǎn)移至消化道不同部位分別為食管8%、胃28%、小腸19%、結(jié)直腸45%；54%為浸潤性小葉癌；確診后中位生存期為28個月；系統(tǒng)性化療和內(nèi)分泌治療可延長約1年的生存期；手術(shù)干預(yù)無確切預(yù)后效果，必要時可考慮姑息性手術(shù)以改善患者生活質(zhì)量[4]。Ambroggi等[5]對文獻(xiàn)報道200多例乳腺癌消化道轉(zhuǎn)移病例行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移率分別為胃60%、食管12%、結(jié)腸11%、直腸8%、口咽部1%。

圖1胃鏡示胃壁增厚，胃黏膜皺襞消失，蠕動差，似皮革胃樣表現(xiàn)圖2腸鏡示隆起型腫物，與消化道原發(fā)腫瘤內(nèi)鏡下無差異圖3胃黏膜固有層內(nèi)腫瘤細(xì)胞GATA3呈陽性，EnVision法圖4低倍鏡下見少許結(jié)腸黏膜組織，結(jié)構(gòu)消失，代之以彌漫浸潤的低分化腺癌圖5高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比增大，胞質(zhì)嗜酸性圖6腸黏膜內(nèi)腫瘤細(xì)胞GATA3呈陽性，EnVision法

乳腺癌消化道轉(zhuǎn)移與消化道原發(fā)腫瘤臨床癥狀相似，如消化不良、惡心嘔吐、腹痛、食欲不振等[4-5]。內(nèi)鏡表現(xiàn)特異性差，皮革胃[6]、潰瘍[7]、息肉狀[8]等形態(tài)均可見，有文獻(xiàn)報道浸潤性導(dǎo)管癌更易轉(zhuǎn)移形成結(jié)節(jié)狀腫物，浸潤性小葉癌則由于腫瘤細(xì)胞黏附性差，更易彌漫性浸潤形成皮革胃樣外觀[9]。本組2例胃轉(zhuǎn)移性癌均為浸潤性小葉癌，胃鏡示胃壁彌漫性增厚，黏膜皺襞消失，胃壁蠕動差；組織學(xué)示黏膜固有層內(nèi)彌漫分布的印戒樣異型細(xì)胞，胃黏膜腺體未見異型增生及上皮內(nèi)瘤變；1例結(jié)腸轉(zhuǎn)移性癌為浸潤性導(dǎo)管癌，腸鏡示隆起型及潰瘍型腫物，組織學(xué)示低分化腺癌，癌組織周邊腸黏膜上皮未見異型增生線索。

乳腺癌自確診到發(fā)現(xiàn)消化道轉(zhuǎn)移，從同時發(fā)現(xiàn)到數(shù)年之后均有報道，梅奧診所數(shù)據(jù)顯示中位時間約7年[4]。本組3例從確診乳腺癌到出現(xiàn)消化道轉(zhuǎn)移時間為1～13年。組織學(xué)均為低分化癌，2例為印戒細(xì)胞癌，僅觀察腫瘤細(xì)胞形態(tài)，難以提示組織來源，且印戒細(xì)胞癌好發(fā)于胃腸道而非乳腺。本組患者在確診消化道轉(zhuǎn)移前均已出現(xiàn)肺或骨轉(zhuǎn)移，易引起臨床及病理醫(yī)師注意，及時了解病史并結(jié)合免疫組化不易漏診。近期文獻(xiàn)報道：58歲女性患者因腹痛和體重減輕入院，活檢診斷胃印戒細(xì)胞癌后行全胃切除；術(shù)后14個月發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫塊，活檢證實為浸潤性小葉癌，化療后未觸及腫物，多學(xué)科討論后未行乳腺切除；胃切除術(shù)后23個月患者出現(xiàn)腹脹、腹瀉等癥狀，腸鏡活檢發(fā)現(xiàn)黏膜固有層內(nèi)大量印戒樣細(xì)胞浸潤；遂復(fù)查胃、乳腺病理切片并補充免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)最早的胃印戒細(xì)胞癌實為乳腺浸潤性小葉癌轉(zhuǎn)移[10]。2015年Dória等[3]也報道類似病例。故對于消化道小活檢標(biāo)本、女性患者，無論是否有乳腺癌病史，均應(yīng)警惕轉(zhuǎn)移可能。由于組織形態(tài)學(xué)的特異性差，在病理診斷中借助免疫組化染色進(jìn)行鑒別診斷尤為重要。

GCDFP-15、Mammaglobin、GATA3作為乳腺來源的相對特異性抗體，聯(lián)合應(yīng)用有助于判斷腫瘤細(xì)胞來源。由于腫瘤組織學(xué)類型多樣性、免疫表型不同、原發(fā)或者轉(zhuǎn)移部位的差異、抗體克隆號、檢測方法不同、統(tǒng)計學(xué)方法的差異等，3種抗體在乳腺癌中的表達(dá)敏感性和特異性文獻(xiàn)報道差異較大(GCDFP-15為5%～74%和9%～100%、Mammaglobin為7%～84%和85%～100%、GATA3為32%～100%和71%～93%)[11]。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7，不表達(dá)CK20；在消化道腫瘤中則相反；聯(lián)合兩者檢測有助于鑒別。

女性患者無論是否有乳腺癌病史，胃腸鏡小活檢標(biāo)本中組織學(xué)形態(tài)示低分化(尤其印戒細(xì)胞形態(tài))，周邊胃腸腺體無明確異型增生證據(jù)時，最好行免疫組化檢測確認(rèn)是否胃腸道來源。此外，患者臨床病史尤為重要，若有乳腺癌病史，切記排除轉(zhuǎn)移，推薦使用CK7、CK20、GATA3、GCDFP-15、Mammaglobin等抗體綜合判斷，ER、PR在胃原發(fā)性腫瘤中亦可表達(dá)[12]，不推薦單獨使用免疫組化標(biāo)記判斷腫瘤發(fā)生來源[11]。

綜上所述，對于消化道轉(zhuǎn)移性乳腺癌建議行系統(tǒng)性化療和內(nèi)分泌治療，僅少數(shù)患者如存在消化道梗阻等癥狀時可行姑息性手術(shù)切除[4,13]。

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張雪莉，女，助理實驗師。E-mail： xuelizhang_china@yeah.net

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接受日期：2017-05-23