齊晶晶 梁列新 費(fèi)貴軍 方秀才&

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科1(530021) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科2

·綜 述·

從全面視角認(rèn)識(shí)和處理緩解期炎癥性腸病患者的腸易激綜合征樣癥狀*

齊晶晶1,2#梁列新1費(fèi)貴軍2方秀才2&

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科1(530021)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科2

約1/3的緩解期炎癥性腸病(IBD)患者存在類似于腸易激綜合征(IBS)的腹痛伴腹瀉癥狀，稱之為“IBD-IBS”樣癥狀。這些癥狀的出現(xiàn)給臨床治療帶來(lái)一定困惑，并明顯降低患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，“IBD-IBS”樣癥狀引起了IBD研究領(lǐng)域?qū)W者們的廣泛關(guān)注。本文就緩解期IBD患者中IBS樣癥狀的發(fā)生率、發(fā)病機(jī)制和臨床治療研究進(jìn)展作一綜述。

炎癥性腸病； 緩解期； 腸易激綜合征； 炎癥； 內(nèi)臟高敏感； 心理因素； 治療

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組原因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉和黏液膿血便，根據(jù)疾病活動(dòng)性可分為活動(dòng)期和緩解期。在約1/3的緩解期IBD患者中，雖然腸道黏膜已完全愈合，但仍存在類似于腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的腹痛伴腹瀉癥狀，稱之為“IBD-IBS”樣癥狀。這些癥狀的出現(xiàn)給臨床治療如針對(duì)IBD的藥物如何減量或停藥帶來(lái)一定困惑，并明顯降低患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，“IBD-IBS”樣癥狀引起了IBD研究領(lǐng)域?qū)W者們的廣泛關(guān)注。本文就緩解期IBD患者中IBS樣癥狀的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制和臨床治療研究進(jìn)展作一綜述。

一、IBD緩解期的定義

病程遷延、活動(dòng)期與緩解期交替出現(xiàn)是IBD的主要病程特征。IBD的緩解期存在多重含義，根據(jù)緩解程度不同可分為臨床緩解、黏膜愈合和組織學(xué)緩解。由于臨床癥狀與腸道炎癥程度并不完全一致[1]，目前學(xué)術(shù)界將內(nèi)鏡下黏膜愈合視為IBD處于緩解期的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，內(nèi)鏡檢查是一種侵入性檢查手段，會(huì)給患者帶來(lái)不適并有一定潛在風(fēng)險(xiǎn)，而外 周血炎癥指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等對(duì)于反映腸道黏膜愈合意義均不大[2]。一些學(xué)者提出糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin)可作為內(nèi)鏡檢查的替代指標(biāo)，甚至可直接反映組織學(xué)炎癥程度，但其反映內(nèi)鏡下黏膜愈合的界值目前仍不確定[2-3]。

二、IBD-IBS樣癥狀發(fā)生率及其對(duì)生活質(zhì)量的影響

IBS主要表現(xiàn)為腹痛/腹部不適伴有糞便性狀或排便習(xí)慣改變，成人全球總體患病率約為9.8%～12.8%[4]。作為一種功能性疾病，IBS缺乏可以解釋癥狀的器質(zhì)性病因，診斷標(biāo)準(zhǔn)以腹痛/腹部不適伴排便改變?yōu)楹诵?。某些器質(zhì)性消化系統(tǒng)疾病亦可表現(xiàn)為IBS樣癥狀。研究[5]顯示約1/6臨床表現(xiàn)符合羅馬Ⅲ IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)報(bào)警癥狀的患者經(jīng)結(jié)腸鏡檢查診斷為器質(zhì)性疾病，包括CD、乳糜瀉、顯微鏡結(jié)腸炎等。

相關(guān)系統(tǒng)綜述顯示，IBD患者中IBS樣癥狀的總體患病率高達(dá)39%(95% CI: 30%～48%; OR=4.89, 95% CI: 3.43～6.98)，其中活動(dòng)期IBD明顯高于緩解期(44%對(duì)35%)；無(wú)論是處于活動(dòng)期還是緩解期，CD患者均較UC患者更易出現(xiàn)IBS樣癥狀[6]。即使是在臨床和內(nèi)鏡表現(xiàn)均處于緩解期的IBD(IBD in remission, IBDr)患者中，仍有17.5% 的UC患者和27.1%的CD患者存在IBS樣癥狀，約為健康對(duì)照者中IBS患病率的3～5倍[7]。IBD患者中IBS樣癥狀的性別分布與IBS類似，即女性較男性多見(jiàn)[8]。

IBS樣癥狀的發(fā)生是否與IBD的病情特點(diǎn)相關(guān)？這一問(wèn)題引起了研究者的廣泛關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)存在IBS樣癥狀的緩解期CD患者整體病程長(zhǎng)于無(wú)IBS樣癥狀者[7]，亦有研究者認(rèn)為IBS樣癥狀的出現(xiàn)與患者年齡、IBD炎癥程度、病變范圍、病程長(zhǎng)短以及起病初期是否存在IBS樣癥狀均無(wú)關(guān)[8]。存在IBS樣癥狀的IBDr患者不僅有腹痛、腹瀉癥狀，其他消化道癥狀如反流、消化不良以及精神心理癥狀亦較無(wú)IBS樣癥狀者明顯[9]。

IBS樣癥狀嚴(yán)重降低IBDr患者的生活質(zhì)量，無(wú)論是采用炎癥性腸病生活質(zhì)量問(wèn)卷(IBDQ)還是SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表進(jìn)行的評(píng)估均顯示患者生活質(zhì)量明顯下降[10]。采用健康相關(guān)生活質(zhì)量量表(HR-QOL)的研究[7]亦發(fā)現(xiàn)，存在IBS樣癥狀的緩解期CD患者生活質(zhì)量顯著低于無(wú)IBS樣癥狀者。一項(xiàng)研究[11]根據(jù)臨床癥狀和黏膜炎癥水平(糞鈣衛(wèi)蛋白水平)將IBD患者分為四組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示存在IBS樣癥狀且無(wú)亞臨床炎癥的IBD患者生活質(zhì)量低于無(wú)IBS樣癥狀、無(wú)亞臨床炎癥的IBD患者或存在亞臨床炎癥的臨床緩解IBD患者，與活動(dòng)期IBD患者相當(dāng)。IBD-IBS患者的生活質(zhì)量下降不僅表現(xiàn)在軀體癥狀方面，而是精力、社會(huì)功能、精神心理健康等各方面均受到不同程度的影響[7，9-11]。

三、IBS樣癥狀的病理生理機(jī)制

1. 亞臨床炎癥：黏膜炎癥是IBD的典型病理生理表現(xiàn)，即使內(nèi)鏡檢查顯示黏膜已愈合，組織學(xué)檢查仍可發(fā)現(xiàn)超過(guò)16%的患者存在亞臨床炎癥(顯微鏡下炎癥)[12]。對(duì)于亞臨床炎癥是否參與了IBS樣癥狀的產(chǎn)生，目前仍有爭(zhēng)議。鈣衛(wèi)蛋白來(lái)源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，糞便中的鈣衛(wèi)蛋白水平可反映腸道黏膜中炎癥細(xì)胞的活動(dòng)性。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，以50 μg/g為界值，糞鈣衛(wèi)蛋白用于鑒別成人IBS與IBD的敏感性為93%(83%～100%)，特異性為94%(60%～100%)；在臨床緩解期IBD患者中，存在IBS樣癥狀者的糞鈣衛(wèi)蛋白水平顯著高于無(wú)IBS樣癥狀者[13]。但對(duì)94例初發(fā)UC患者為期3年的前瞻性隨訪研究[9]顯示，存在與不存在IBS樣癥狀的緩解期UC患者糞鈣衛(wèi)蛋白水平并無(wú)明顯差異，表明IBS樣癥狀并不是黏膜低度炎癥的表現(xiàn)，亞臨床炎癥不是導(dǎo)致黏膜愈合UC患者IBS樣癥狀的主要原因。另一項(xiàng)關(guān)于亞臨床炎癥在IBD患者IBS樣癥狀中作用的研究[8]亦表明，在糞鈣衛(wèi)蛋白水平正常的臨床緩解IBD患者中，仍有31%存在IBS樣癥狀。一項(xiàng)組織學(xué)水平的研究[14]發(fā)現(xiàn)，存在IBS樣癥狀的IBDr患者腸黏膜緊密連接蛋白表達(dá)與IBS患者相比無(wú)明顯差異，但顯著低于無(wú)IBS樣癥狀的IBDr患者，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)則均較無(wú)IBS樣癥狀的IBDr患者和IBS患者顯著增高，表明IBDr患者中IBS樣癥狀的出現(xiàn)與腸黏膜屏障受損及其所致的持續(xù)亞臨床炎癥有關(guān)，但與單純IBS存在一定差異。因此，盡管亞臨床炎癥可能參與了部分IBD患者中IBS樣腹痛、腹瀉癥狀的持續(xù)存在，但不能用于解釋所有患者的癥狀產(chǎn)生機(jī)制。

2. 內(nèi)臟高敏感：內(nèi)臟高敏感是指內(nèi)臟組織對(duì)各種機(jī)械、化學(xué)刺激的反應(yīng)性、敏感性增高，是IBS的重要病理生理機(jī)制之一。IBS的內(nèi)臟組織致敏可發(fā)生于外周感受器、感覺(jué)傳入通路、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)層面，與肥大細(xì)胞、5-羥色胺(5-HT)、瞬時(shí)受體電位辣椒素受體-1(TRPV1)等多種細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)、感受器以及腸道微生態(tài)異常和低度炎癥均有關(guān)，發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜[15]。

以電子恒壓器檢測(cè)緩解期UC患者的直腸順應(yīng)性和感知能力，發(fā)現(xiàn)其直腸敏感性較正常人顯著增高，并與IBS樣癥狀呈正相關(guān)；同時(shí)乙狀結(jié)腸組織活檢顯示，黏膜肥大細(xì)胞總數(shù)以及毗鄰神經(jīng)末梢或活化(脫顆粒)肥大細(xì)胞占比均較正常人增多，其數(shù)量與直腸高敏感相關(guān)[16]。上述發(fā)現(xiàn)表明肥大細(xì)胞參與了IBD-IBS樣癥狀的產(chǎn)生。

TRPV1是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，表達(dá)于初級(jí)感覺(jué)傳入神經(jīng)纖維，可被辣椒素、高溫等激活而產(chǎn)生痛覺(jué)，表達(dá)TRPV1的感覺(jué)神經(jīng)纖維增多是IBS患者內(nèi)臟高敏感外周致敏和腹痛的重要機(jī)制之一[17]。存在IBS樣癥狀的IBDr患者，其乙狀結(jié)腸黏膜中的神經(jīng)纖維總數(shù)與無(wú)IBS樣癥狀者相比并無(wú)明顯差異，但TRPV1免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)纖維數(shù)是無(wú)IBS樣癥狀者的5倍，并與腹痛癥狀顯著相關(guān)[18]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[19]通過(guò)比較TRPV1基因敲除小鼠與野生型小鼠在炎癥恢復(fù)期的內(nèi)臟敏感性，進(jìn)一步證實(shí)了TRPV1陽(yáng)性神經(jīng)纖維在內(nèi)臟高敏感中的重要作用。該研究還發(fā)現(xiàn)初級(jí)傳入神經(jīng)纖維持續(xù)暴露于P物質(zhì)可能是TRPV1的致敏途徑之一，進(jìn)而參與炎癥恢復(fù)期內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。

腸黏膜5-HT含量增多是IBS的典型病理生理變化，參與內(nèi)臟高敏感以及腸道動(dòng)力和分泌異常的發(fā)生。存在IBS樣癥狀的緩解期CD患者結(jié)腸黏膜中合成5-HT的限速酶色氨酸羥化酶-1(TpH-1)表達(dá)顯著上調(diào)，推測(cè)5-HT合成增多可能通過(guò)改變腸道感覺(jué)、分泌功能參與IBD患者IBS樣癥狀的發(fā)生[20]。

3. 精神心理因素：存在IBS樣癥狀的IBDr患者較無(wú)IBS樣癥狀者更易出現(xiàn)精神心理異常，這一觀點(diǎn)得到相關(guān)領(lǐng)域研究者的廣泛認(rèn)可，精神心理異常以焦慮、抑郁為主，且這部分患者的生活質(zhì)量下降與精神心理因素密切相關(guān)。研究[11]顯示，無(wú)亞臨床炎癥且存在IBS樣癥狀的IBD患者，其焦慮、抑郁和軀體化癥狀患病率不僅高于無(wú)IBS樣癥狀、無(wú)亞臨床炎癥的IBD患者，亦高于存在亞臨床炎癥的臨床緩解IBD患者，表明精神心理異常并不受亞臨床炎癥的影響。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示了精神心理因素在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用。在結(jié)腸炎已進(jìn)入靜息期的小鼠模型中，誘導(dǎo)抑郁可使膽堿能神經(jīng)功能受損，從而減弱其對(duì)巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子的抑制作用，導(dǎo)致結(jié)腸炎復(fù)發(fā)，而給予抗抑郁治療可緩解結(jié)腸炎癥，同時(shí)使促炎細(xì)胞因子的分泌正?；痆21]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)和(或)糖皮質(zhì)激素抗炎信號(hào)通路引發(fā)自發(fā)性結(jié)腸炎[22]。因此，腦-腸交互作用可能是精神心理因素導(dǎo)致IBDr患者產(chǎn)生IBS樣癥狀的重要因素。

四、IBS樣癥狀與感染后IBS(postinfectious IBS, PI-IBS)

PI-IBS是IBS的一種特殊類型，主要特點(diǎn)為發(fā)病前存在明顯的急性感染性胃腸炎觸發(fā)因素，急性胃腸炎后IBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加6～7倍。低度黏膜炎癥的持續(xù)存在和社會(huì)心理 情緒異常是PI-IBS患者癥狀產(chǎn)生的主要機(jī)制[23]。研究[24]發(fā)現(xiàn)存在IBS樣癥狀的緩解期UC患者和PI-IBS患者結(jié)直腸黏膜中的炎癥因子干擾素-γ(IFN-γ)、IL-2和疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)表達(dá)均較正常對(duì)照者顯著增高，兩組患者組間差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見(jiàn)PI-IBS與IBD-IBS無(wú)論是在觸發(fā)因素還是病理生理機(jī)制方面均存在相似之處。但由于IBD本身的遺傳傾向以及存在黏膜免疫異常，不能輕易將兩者混為一談[25]。

五、IBD-IBS的治療

5-氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是目前治療IBD的三大類主要藥物，生物制劑的出現(xiàn)則為重度、難治性IBD的治療提供了新的選擇。目前關(guān)于IBDr患者中IBS樣癥狀的治療研究尚少，針對(duì)精神心理因素的治療可能使患者有一定程度的獲益。小劑量三環(huán)類抗抑郁藥可改善伴有胃腸道癥狀的緩解期或輕度活動(dòng)期IBD患者的臨床癥狀，改善程度與其用于治療IBS相當(dāng)，UC患者的療效優(yōu)于CD患者[26]。研究[27]證實(shí)在伴有情緒障礙的IBD患者中，抗抑郁治療可顯著減少IBD復(fù)發(fā)、糖皮質(zhì)激素的使用以及內(nèi)鏡檢查次數(shù)。此外，心理治療中的催眠療法對(duì)延長(zhǎng)臨床緩解時(shí)間亦有一定作用[28]。

益生菌對(duì)IBS癥狀的改善作用已得到廣泛認(rèn)可，其可通過(guò)調(diào)整腸道菌群、改善內(nèi)臟感覺(jué)和動(dòng)力等多方面的機(jī)制發(fā)揮作用[29]。盡管meta分析顯示益生菌對(duì)UC的誘導(dǎo)和維持緩解有確切療效[30]，但其對(duì)IBDr患者的IBS樣癥狀是否有改善作用仍未見(jiàn)報(bào)道。關(guān)于IBS的其他治療手段如解痙藥、飲食調(diào)整等在IBDr患者IBS樣癥狀中的確切療效仍有待研究。

六、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，緩解期IBD中IBS樣癥狀的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，其并不單純是炎癥的延續(xù)，亦或簡(jiǎn)單地合并IBS。IBD-IBS打破了傳統(tǒng)器質(zhì)性疾病與功能性疾病之間的界限，因此臨床工作中需運(yùn)用生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式審視并處理此類患者，通過(guò)完善炎癥相關(guān)指標(biāo)檢查和心理評(píng)估等手段為患者擬定個(gè)體化的整體性治療和隨訪方案。是否能應(yīng)用針對(duì)亞臨床炎癥、內(nèi)臟高敏感的靶向藥物緩解IBD中的IBS樣癥狀仍有待進(jìn)一步研究。

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(2017-05-07收稿；2017-06-15修回)

UnderstandingandManagementofIrritableBowelSyndrome-likeSymptomsCoexistingWithQuiescentInflammatoryBowelDiseaseinAComprehensivePerspective

QIJingjing1,2,LIANGLiexin1,FEIGuijun2,FANGXiucai2.

1DepartmentofGastroenterology,thePeople’sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning(530021);2DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing

FANG Xiucai, Email: fangxiucai2@aliyun.com

Symptoms compatible with irritable bowel syndrome (IBS) such as abdominal pain and diarrhea may co-exist in approximately one-third of patients with quiescent inflammatory bowel disease (IBD), so called IBS-like symptoms. These symptoms present as a clinical dilemma for management of IBD and diminish the patients’ quality of life remarkably. IBS-like symptoms raise much concern in the research field of IBD in recent years. In this article, the latest research progress focusing on the prevalence, pathogenesis and management of IBS-like symptoms coexisting with quiescent IBD was reviewed.

Inflammatory Bowel Disease; Remission; Irritable Bowel Syndrome; Inflammation;Visceral Hypersensitivity; Psychological Factors; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.008

國(guó)家自然科學(xué)基金(81370488)

#Email: 1172255285@qq.com

&本文通信作者，Email: fangxiucai2@aliyun.com