李 昊，陳 晶

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

肝纖維化發(fā)病機(jī)制中關(guān)于肝竇血管重塑的研究進(jìn)展

李 昊，陳 晶

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

肝硬化及門脈高壓是各種慢性肝病發(fā)展的最終階段，肝纖維化是各種慢性肝損傷組織修復(fù)過程中代償性的病理變化，是肝硬化發(fā)生的必經(jīng)階段。肝竇是肝臟特殊的微血管系統(tǒng)，肝竇血管重塑在肝纖維化形成之前已經(jīng)發(fā)生，并進(jìn)一步形成病理性血管，肝竇血管重塑是肝纖維化及門脈高壓的重要發(fā)病機(jī)制之一。本文將重點(diǎn)介紹此過程中涉及的多種重要細(xì)胞、分子及肝竇血管重塑的方式。肝竇血管重塑的方式主要有兩種:發(fā)芽方式和分裂方式。目前認(rèn)為應(yīng)深入研究肝竇血管重塑過程中關(guān)鍵的細(xì)胞和分子信號通路，找到更多有效的治療靶點(diǎn)，有望研發(fā)出特異性抑制肝竇血管重塑、逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化的臨床藥物。

肝纖維化；發(fā)病機(jī)制；肝竇血管重塑

在各種慢性肝病肝活檢樣本中均可發(fā)現(xiàn)新生血管的密度增加和促血管生成因子的過度表達(dá)[1-2]。肝竇血管重塑在肝硬化及門脈高壓形成前早已發(fā)生[3]，且與肝纖維化程度直接相關(guān)[4]。在多種肝纖維化動物模型上使用具有抑制新生血管形成作用的多靶點(diǎn)藥物,如受體酪氨酸激酶抑制劑、索拉非尼或舒尼替尼，均可抑制肝纖維化進(jìn)程[5-6]。這些說明抑制病理性新生血管形成有助于阻止肝纖維化進(jìn)程，多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與肝纖維化血管形成的過程，因此通過促進(jìn)或抑制某些細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用，可能達(dá)到治療肝纖維化的目的。

1 參與血管重塑的主要細(xì)胞

1.1 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 (liver sinusoidal endothelial cell, LSEC)肝內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)由幾個離散的單元構(gòu)成，包括肝動脈、門靜脈、中心靜脈、肝竇及淋巴管。這些結(jié)構(gòu)中包含的細(xì)胞有內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外周細(xì)胞等，它們以自分泌或旁分泌的方式相互影響。肝竇是特殊的微血管系統(tǒng)，由LSEC構(gòu)成。LSEC表型獨(dú)特，不僅有別于肝內(nèi)其他細(xì)胞，且不同于其他器官的內(nèi)皮細(xì)胞，最主要的特點(diǎn)是“窗口化”結(jié)構(gòu)[7]，且肝竇無基底膜，這些特殊的結(jié)構(gòu)有助于血液之間的物質(zhì)交換。目前在眾多肝纖維化的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭卸及l(fā)現(xiàn)，在肝纖維化形成之前已經(jīng)發(fā)生了肝竇毛細(xì)血管化，主要表現(xiàn)為肝竇管腔側(cè)基底膜的異常沉積和LSEC的去窗孔化。

肝纖維化的程度與LSEC窗口的數(shù)量和直徑相關(guān)。LSEC表面有豐富的脂質(zhì)層，其中規(guī)律地鑲嵌著膜蛋白，在內(nèi)皮細(xì)胞表面，窗口分布的區(qū)域與脂質(zhì)浮排分布密集的區(qū)域逆相關(guān)。例如，旨在揭開從肝細(xì)胞損傷到窗口化減少的分子信號通路的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[8]，作用于LSEC的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可通過減少豐富的脂質(zhì)浮排，起到增加窗口化結(jié)構(gòu)的作用。LSEC對鄰近細(xì)胞也有重要作用，如LSEC誘導(dǎo)的Wnt2和肝細(xì)胞生長因子能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，調(diào)控肝臟的再生和纖維化。同時，LSEC也是某些細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM) 的重要來源。例如，LSEC能產(chǎn)生Ⅳ型膠原，這一變化可以“啟動”肝纖維化過程中的各種細(xì)胞因子。LSEC能產(chǎn)生細(xì)胞同型纖維連接蛋白來回應(yīng)損傷。纖維連接蛋白轉(zhuǎn)而強(qiáng)有力地影響肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)，刺激HSCs在損傷過程早期被激活。纖維連接蛋白可以刺激HSCs合成內(nèi)皮素-1 (endothelin-1, ET-1)，目前ET是研究最廣泛的縮血管物質(zhì)之一。研究[9]表明，活化的HSCs是肝纖維化時ET-1的主要來源，也是ET-1作用的主要靶細(xì)胞，HSCs上ET受體的數(shù)量遠(yuǎn)超過肝內(nèi)其他細(xì)胞，并以自分泌或旁分泌的方式影響周圍的HSCs。ET-1對HSCs的主要作用為促進(jìn)其收縮、活化等。刺激HSCs收縮是ET-1對HSCs的主要作用且效果強(qiáng)烈，HSCs的收縮可使肝竇血管阻力增加。研究[10]表明，短暫灌注ET-1能引起離體肝臟顯著和長時間的門脈壓力升高。ET-1促進(jìn)HSCs活化主要表現(xiàn)在HSCs增殖及平滑肌α肌動蛋白(smooth muscle actin, α-SMA)表達(dá)增加，主要通過MAPK通路發(fā)揮作用。另外，細(xì)胞缺氧會使LSEC線粒體功能衰竭，使維持LSEC窗口化結(jié)構(gòu)的細(xì)胞骨架坍塌，發(fā)生失窗口化，進(jìn)一步形成肝竇毛細(xì)血管化。

總之，肝纖維化早期，在各種因素的作用下，LSEC表型發(fā)生多種變化并分泌多種細(xì)胞因子，激活HSCs等一系列細(xì)胞，產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，成為肝纖維化初始的觸發(fā)靶點(diǎn)。

1.2 HSCsHSCs被認(rèn)為是特殊的外周細(xì)胞。外周細(xì)胞通常存在小口徑的血管周圍，特別是毛細(xì)血管。它們表現(xiàn)出很多平滑肌細(xì)胞的特點(diǎn)，并且被認(rèn)為有調(diào)控血流的作用。最新研究[11-12]提示它們的作用更加復(fù)雜，還有其他多向性作用，尤其在損傷修復(fù)方面。當(dāng)前的資料表明在損傷修復(fù)過程中，HSCs發(fā)生了轉(zhuǎn)化，這個過程稱為“激活”，包括形態(tài)和功能上大量、復(fù)雜、綜合的變化。如肌動蛋白束增加、維生素A減少、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加及產(chǎn)生大量的ECM。其中，最顯著的特點(diǎn)是α-SMA表達(dá)增加。因此也說明HSCs是肝臟特殊的肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞是很多組織損傷修復(fù)時的關(guān)鍵細(xì)胞，可以產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)和平滑肌蛋白[13]，因此活化后收縮遷移的能力增加。在肝臟中，肌成纖維細(xì)胞的功能是導(dǎo)致纖維發(fā)生，致使肝內(nèi)正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促進(jìn)病理性血管形成，從而間接增加門脈壓力。有說法認(rèn)為，α-SMA的調(diào)控和纖維化之間有平行關(guān)系。例如，轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)對HSCs來說是最能夠促進(jìn)纖維化的細(xì)胞因子，TGF-β1能促使α-SMA基因的表達(dá)[14]。這些資料表明α-SMA并不是靜態(tài)時細(xì)胞骨架的成分，而是HSCs行為和功能的動態(tài)調(diào)節(jié)器。

總之，在各種促血管生成的細(xì)胞因子的刺激下，HSCs被激活，并向著新生血管的方向遷移募集，活化的HSCs以其觸手狀結(jié)構(gòu)圍繞血管壁延伸,覆蓋肝竇血管,促進(jìn)血管收縮和持續(xù)的肝竇結(jié)構(gòu)變化,使大量的ECM沉積，實(shí)現(xiàn)病理性肝竇血管重塑[15]。

HSCs的激活受多種信號傳導(dǎo)通路調(diào)控，機(jī)制極其復(fù)雜，如TGF-β1/Smad途徑、MAPK通路、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ, PPARγ)途徑、瘦素受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑、整合素信號傳導(dǎo)通路途徑、NF-κB信號傳導(dǎo)通路等，參與肝纖維化的核心環(huán)節(jié)。在各個通路中都有多種細(xì)胞因子參與，發(fā)現(xiàn)更多關(guān)鍵性細(xì)胞因子的作用機(jī)制，可能為新型抗纖維化藥物找到更多的治療靶點(diǎn)。

1.3 肝枯否細(xì)胞 (kupffer cells, KC)KC表面有很多偽足、微絨毛和皺襞，還有許多特異性受體和結(jié)合位點(diǎn),承擔(dān)起它重要的功能，如識別清除異物、分泌多種細(xì)胞因子、參與免疫調(diào)節(jié)等。KC在肝纖維化血管形成中起重要作用。在各種肝硬化模型中都能發(fā)現(xiàn)KC的浸潤早于HSCs的激活。KC通過自分泌或旁分泌以級聯(lián)放大的方式分泌各種細(xì)胞因子，如血小板生長因子 (platelet derived growth factor, PDGF)、VEGF、TGF-β和ET等，這些細(xì)胞因子可通過激活HSCs，使肝竇收縮、肝竇血管阻力增加。并且，KC還能通過活化如核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)等核轉(zhuǎn)錄因子激活HSCs[16]。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的酶類之一，肝纖維化時，KC能增加MMPs抑制因子的活性，從而使MMPs mRNA表達(dá)減少，使ECM降解減少[17]，促進(jìn)纖維化形成。

總之，KC通過分泌各種細(xì)胞因子從各個方面促進(jìn)HSCs激活及不平衡的分泌促炎因子和抑炎因子調(diào)節(jié)ECM生成和降解，參與了肝纖維化的各個階段且作用復(fù)雜，以KC的信號傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)研究，有望找到治療肝纖維化的新途徑。

2 參與血管重塑的主要分子

參與血管重塑的影響因素既包括分子因素，也包括機(jī)械因素。在可溶性分子因素中，生長因子是首當(dāng)其沖的，如上面提過的VEGF，是調(diào)整窗口數(shù)量和直徑最關(guān)鍵的分子[18]。VEGF對正常情況下肝臟組織愈合、肝竇正常形態(tài)的維持和肝臟再生很重要。例如，VEGF可通過影響巨噬細(xì)胞滲透和接踵而至的基質(zhì)降解誘導(dǎo)纖維化復(fù)原[19]。有實(shí)驗(yàn)[20]證實(shí)，去除細(xì)胞培養(yǎng)基中VEGF可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞去窗口化，重新加入VEGF可恢復(fù)窗口化結(jié)構(gòu)。同時，VEGF在肝臟再生中，可促進(jìn)骨髓來源的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞填充[21]。目前的研究[22]認(rèn)為，在肝損傷早期階段，VEGF能誘導(dǎo)肝纖維化復(fù)原，在進(jìn)展期階段，VEGF的濃度與肝硬化和門脈高壓的程度呈正相關(guān)。其機(jī)制包括減少肝內(nèi)血管重塑和纖維化，減少腸系膜血管形成，減少門脈分支等。另外，研究[23]表明抑制VEGF能降低血管滲透性，有減少腹水的作用。總之，VEGF在肝損傷、肝纖維化、門脈高壓及它們的修復(fù)過程中的作用仍需進(jìn)一步探索。除了VEGF還有大量生長因子參與LSEC窗口化的調(diào)控，大多數(shù)是酪氨酸激酶受體的活化劑，如血管生成素、軸突導(dǎo)向因子、纖維母細(xì)胞生長因子等。另外，組織缺氧時會產(chǎn)生組織缺氧誘導(dǎo)因子，刺激VEGF和血管緊張素 I及其他促進(jìn)肝纖維化和血管生成的細(xì)胞因子增加，且組織缺氧時，參與ECM重塑和血管生成的MMPs、整合素受體的表達(dá)也明顯增加[24]。近年來，對這些細(xì)胞因子的研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)肝纖維化潛在的治療靶點(diǎn)，如TGF-β能強(qiáng)烈刺激HSCs分泌膠原纖維，產(chǎn)生大量ECM，并能抑制ECM降解，另外，TGF-β抑制劑(吡非尼酮)已經(jīng)在臨床應(yīng)用，治療肺纖維化，所以有望通過TGF-β這個作用靶點(diǎn)找到抗肝纖維化的藥物。肝纖維化時產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，MMPs是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解最重要的酶類之一?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMPs)是MMPs主要的內(nèi)源性抑制因子,抑制MMPs對ECM的降解活性,參與肝纖維化的形成,能否找到有效的TIMPs抑制劑，為肝纖維化的治療提供新方向。

同時，LSEC表型也受到生物力學(xué)(如剪切力)的調(diào)控 。剪切力是指黏性流體通過血管內(nèi)腔時對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的阻力。剪切力的變化非常明顯，如在終末動脈，估計(jì)值為60 dyn/cm2，而在小靜脈剪切力值為<10 dyn/cm2。剪切力精確的變化依賴于流率、血管直徑、紅細(xì)胞梯度和血管床等。作為完全的靜脈系統(tǒng)，門脈系統(tǒng)與小動脈相比有較低的內(nèi)皮細(xì)胞剪切力。但在微循環(huán)血管床如肝竇，則呈現(xiàn)出相當(dāng)大的剪切力。生理性調(diào)節(jié)過程中，剪切力的變化可刺激肝竇通過某些機(jī)制調(diào)節(jié)肝竇血管直徑，如HSCs收縮使肝竇血管直徑減小，血管阻力增加，但也因此產(chǎn)生更高水平的剪切力。肝纖維化時，肝竇血管直徑減小和血管緊張度增加，會增加門脈壓力，促進(jìn)門脈高壓形成。有研究[25]表明，LSEC對剪切力增加的反應(yīng)是增加一氧化氮(nitrogen oxide, NO)的產(chǎn)生，NO是強(qiáng)力的舒張血管物質(zhì)之一。研究還顯示，在肝臟完全灌注時，可以觀察到氮氧化物的堆積。肝硬化門脈高壓時，NO產(chǎn)生增加，可能是門脈高壓高動力循環(huán)的原因之一。這可能是一個代償機(jī)制，暴露于剪切力之下的LSEC通過增加NO的產(chǎn)生，來回應(yīng)剪切力增加導(dǎo)致的肝竇血管收縮，使肝竇擴(kuò)張，血管直徑增加。這種生物機(jī)制的信號傳導(dǎo)通路是通過調(diào)控LSEC中一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的活性實(shí)現(xiàn)，NO是eNOS的下游分子，酪氨酸激酶信號通路在此處發(fā)揮重要作用。

3 肝竇血管重塑的方式

肝竇血管重塑是肝內(nèi)細(xì)胞及分子相互作用的復(fù)雜過程。靜止的HSCs被激活，會導(dǎo)致大量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，在肝竇周圍形成基底膜。大面積的基底膜沉積和HSCs的活化及收縮會導(dǎo)致肝硬化時肝內(nèi)血管阻力增加，增加門脈壓力。肝損傷時，LSEC產(chǎn)生NO減少會刺激細(xì)胞分芽增殖，上調(diào)各種血管表面標(biāo)志物的表達(dá)，并促進(jìn)LSEC失窗口化等，最終導(dǎo)致肝內(nèi)血管床的變異[26]。這些表現(xiàn)都增加了肝內(nèi)血管的阻力，是早期門脈高壓的特點(diǎn)。

當(dāng)前形成新血管的過程，有兩種與眾不同的方式，即從已經(jīng)存在的血管發(fā)芽或分裂而來。在發(fā)芽方式中，血管生長因子可促進(jìn)原有血管基底膜分解，使得外周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞彼此分離，向著刺激血管形成的因素的方向遷移。遷移后內(nèi)皮細(xì)胞開始增殖，最終內(nèi)皮細(xì)胞停止增殖，彼此連接，并且與外周細(xì)胞和基底膜連接，形成完整的新血管[27]。發(fā)芽血管再生涉及大量復(fù)雜的信號通路之間的相互作用，主要與內(nèi)皮生長因子有關(guān)。

分裂式血管生成又稱為套疊式血管生成。指相對的毛細(xì)血管壁向管腔內(nèi)凹陷，逐漸靠近并相互接觸融合，形成管腔中的間質(zhì)柱狀體；血管壁兩側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞相互連接后被重新“整改”，形成的柱狀體進(jìn)一步增殖，最終分裂成兩個新的毛細(xì)血管。分裂式血管形成不太依賴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、基底膜的降解和結(jié)締組織的浸潤，因此形成新血管的速度比發(fā)芽式血管再生更快[28-29]，剪切力和血流速度的增加可能在這一過程中發(fā)揮重要作用。

兩種血管形成的方式對于正常肝臟生理或病理狀態(tài)都很重要，包括肝臟的胚胎發(fā)育、肝臟再生、慢性肝臟纖維化，肝結(jié)節(jié)性再生及腫瘤血管再生等。

總之，血管生成和重塑是肝纖維化發(fā)生早期的重要變化，細(xì)胞及分子機(jī)制起到尤為重要的作用，目前應(yīng)用逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床藥物，如受體酪氨酸激酶抑制劑，有較好的效果，但作用非特異性，在臨床應(yīng)用中應(yīng)謹(jǐn)慎。深入對肝纖維化血管形成的關(guān)鍵細(xì)胞及關(guān)鍵分子信號通路的研究，尋找特異性抑制肝竇血管重塑的細(xì)胞因子將成為研究熱點(diǎn)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Progress of sinusoidal vascular remodeling in hepatic fibrosis

LI Hao, CHEN Jing

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, China

Hepatic fibrosis and portal hypertension are the final stages of a variety of chronic liver diseases, hepatic fibrosis is a compensatory pathological change in the repairing process of all kinds of chronic liver injury tissue, which is also a necessary stage of cirrhosis.Hepatic sinusoid is a specific liver microvascular system, and sinusoidal vascular have remodeled before liver fibrosis happens, and it further develops pathological blood vessels. And hepatic sinusoid vascular remodeling is one of the important mechanisms for the formation of liver fibrosis and portal hypertension.The article emphatically introduces many significant cells and molecules involved in hepatic sinusoid vascular remodeling and the ways of hepatic sinusoid vascular remodeling. There are mainly two ways of vascular remodeling, germination mode and split mode. It is believed that if we further study the key cells and molecules signaling pathways in the process of sinusoidal vascular remodeling and find more effective therapeutic targets, it is expected to find clinical drugs that can inhibit hepatic sinusoidal vascular remodeling and reverse the early stage of hepatic fibrosis.

Hepatic fibrosis; Pathogenesis; Sinusoidal vascular remodeling

李昊，碩士研究生，研究方向：肝纖維化發(fā)病機(jī)制。E-mail:719906572@qq.com

陳晶，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：肝纖維化發(fā)病機(jī)制。E-mail:chenjing7@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.027

R575

A 文章編號：1006-5709(2017)03-0344-04

2016-05-31