尹曉嵐 王鳳云 田亞欣 段園志 唐旭東

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科(100091)

腸易激綜合征腸道菌群失調(diào)與腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂的相關(guān)性*

尹曉嵐 王鳳云 田亞欣 段園志 唐旭東#

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科(100091)

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床較為常見的功能性胃腸病。目前針對(duì)IBS發(fā)病機(jī)制的研究多集中于遺傳易感性、社會(huì)心理應(yīng)激、內(nèi)臟高敏感、腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂、腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜免疫異常等方面。本文就IBS腸道菌群失調(diào)與腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂的關(guān)系作一綜述。

腸易激綜合征； 腸道菌群； 腦-腸軸

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以反復(fù)腹痛或腹部不適為主伴排便習(xí)慣改變的一類功能性胃腸病[1]。IBS的發(fā)病率可達(dá)10%～20%，以女性為主，可明顯降低患者的生活質(zhì)量[2]。目前IBS發(fā)病機(jī)制的研究多集中于遺傳易感性、社會(huì)心理應(yīng)激、內(nèi)臟高敏感、腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂、腸道菌群失調(diào)等方面。由于癥狀診斷的局限性，部分患者的癥狀是在腸道急性感染后逐漸出現(xiàn)并持續(xù)反復(fù)發(fā)作，稱之為感染后IBS(post-infectious IBS, PI-IBS)，其往往存在腸道低度炎癥，與腸道黏膜免疫機(jī)制密切相關(guān)[3-4]。

繼Whitehead等[5]發(fā)現(xiàn)IBS患者直乙狀結(jié)腸對(duì)球囊擴(kuò)張較普通人更為敏感，提出了外周存在某種機(jī)制調(diào)節(jié)腸道壁受體的敏感性假說后，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注腦-腸軸的作用，大量研究已證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)與胃腸道的雙向活動(dòng)在腸道運(yùn)動(dòng)、吸收、分泌等中起有重要作用[6]。隨著人類微生物組計(jì)劃(HMP)和人體腸道元基因組計(jì)劃(MetaHIT)的啟動(dòng)，腸道菌群在胃腸道正常生理活動(dòng)中的作用逐漸引起重視。本文就IBS腸道菌群失調(diào)與腦-腸軸調(diào)節(jié)紊亂的相關(guān)性作一綜述。

一、IBS與腸道菌群失調(diào)的相關(guān)性研究

腸道菌群失調(diào)與IBS的發(fā)病密切相關(guān)，目前的研究集中于小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)和腸道菌群多樣性改變對(duì)IBS的影響。

1. IBS與SIBO：目前對(duì)IBS是否一定存在SIBO仍有爭(zhēng)議，主要原因?yàn)樵\斷手段的不一致、結(jié)果判讀的不準(zhǔn)確性以及缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。呼氣試驗(yàn)和小腸液細(xì)菌培養(yǎng)是目前主要的檢測(cè)手段。乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(LHBT)診斷IBS患者SIBO的陽(yáng)性率為10%～84%[7]，但易產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果。此外，由于部分IBS患者體內(nèi)存在產(chǎn)甲烷古菌，可通過將氫氣轉(zhuǎn)換為甲烷導(dǎo)致呼氣試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)假陰性。李寧寧等[8]通過LHBT結(jié)合甲烷呼氣試驗(yàn)檢測(cè)IBS患者和健康人，結(jié)果顯示IBS組的SIBO陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，呼氣中甲烷濃度與氫氣濃度呈顯著線性相關(guān)，但檢測(cè)甲烷對(duì)非便秘型IBS患者SIBO的補(bǔ)充價(jià)值有限。Shah等[9]的meta分析認(rèn)為呼氣試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性并不能明確SIBO的存在，異常的發(fā)酵時(shí)間和呼氣動(dòng)態(tài)測(cè)試僅表明IBS患者腸道內(nèi)菌群的異常分布。

Mathur等[10]將792名受試者依據(jù)呼氣試驗(yàn)結(jié)果分為正常組、氫呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性組(H+)、甲烷呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性組(M+)以及甲烷和氫呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性組(M+/H+)，發(fā)現(xiàn)各組年齡的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別無明顯差異，若將年齡因素作為一個(gè)混雜變量后，結(jié)果顯示M+/H+組的體重指數(shù)和體脂率較其余組別更高(P<0.05)，提示LHBT結(jié)合甲烷呼氣試驗(yàn)的結(jié)果與體重和體脂率存在相關(guān)性。此外，一項(xiàng)橫截面研究[11]表明，將受試者根據(jù)年齡和體重指數(shù)分組，組間LHBT陽(yáng)性結(jié)果無明顯差異；在女性受試者中，隨著年齡的增高，LHBT陽(yáng)性率逐漸增高，而在男性受試者中的結(jié)果則相反，表明LHBT結(jié)果與性別和年齡存在相關(guān)性。因此，呼氣試驗(yàn)雖然在臨床上廣泛使用，但因影響因素眾多，其對(duì)SIBO的診斷具有一定局限性，故SIBO的檢測(cè)手段尚需進(jìn)一步改良和發(fā)展。

2. IBS與腸道菌群多樣性改變：2002年HMP研究發(fā)現(xiàn)正常人同一個(gè)體不同生境(如口腔、腸道、陰道等)微生物菌落存在差異，不同個(gè)體相同生境的微生物菌落數(shù)量和結(jié)構(gòu)亦大不相同，雖然菌群分布存在多樣性，但宏基因組研究揭示不同個(gè)體的代謝通路較為穩(wěn)定一致[12]。IBS患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)、數(shù)量、分布與正常人均存在差異。Codling等[13]發(fā)現(xiàn)IBS患者腸道菌群的多樣性低于正常人，可能是SIBO抑制結(jié)直腸細(xì)菌多樣性或腸道低度炎癥反應(yīng)所致。該研究還發(fā)現(xiàn)IBS患者腸道內(nèi)菌群與腸黏膜菌群的組成無明顯差異，表明IBS對(duì)不同生位態(tài)的菌群組成無影響，但與正常人相比，IBS患者腸道內(nèi)菌群的組成有所改變。Noor等[14]比較IBS患者和正常人腸道菌群多樣性和結(jié)構(gòu)變化發(fā)現(xiàn)，正常組的條帶數(shù)顯著高于IBS組，提示IBS組腸道內(nèi)特定優(yōu)勢(shì)菌屬種類較正常組可能減少或缺失；此外，正常組多樣性指數(shù)顯著高于IBS組，進(jìn)一步證實(shí)IBS組患者腸道微生物多樣性(包括種類和豐度)較正常組有所降低。相似性分析結(jié)果表明對(duì)照組中位相似系數(shù)顯著高于IBS組，說明IBS患者腸道優(yōu)勢(shì)菌屬較正常組發(fā)生了明顯生物學(xué)差異。Hyn?nen等[15]的研究在腹瀉型IBS患者腸道中發(fā)現(xiàn)了一類豐度極高、嚴(yán)格厭氧的新型菌種，其16S rRNA序列與Ruminococcustorques和Ruminococcuslactaris存在94%的相似度，初步提示這種菌屬可能是IBS患者出現(xiàn)腹瀉的重要因素。目前由于臨床診斷方法、檢測(cè)手段和患者如年齡、性別、人種的不同，尚未發(fā)現(xiàn)IBS腸道菌群改變的特異性生物學(xué)標(biāo)記物[16]。

二、腸道菌群與腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)

腦-腸軸在胃腸道與消化系統(tǒng)之間起雙向調(diào)節(jié)的作用，腸道內(nèi)多種微生物與腦-腸軸存在重要交互關(guān)系，兩者相互影響、聯(lián)系，共同參與調(diào)控胃腸道神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能，維持消化道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，可將CNS、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system, ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、消化道和腸道菌群視為一個(gè)整體。信號(hào)在腦-腸-菌軸中的轉(zhuǎn)導(dǎo)包括傳入纖維投射至CNS和傳出纖維投射至腸壁平滑肌細(xì)胞，這種雙向作用關(guān)系組成了下-上調(diào)節(jié)(down-top)和上-下調(diào)節(jié)(top-down)體系[17]。

1. 下-上調(diào)節(jié)：腸道菌群可通過腸黏膜上皮細(xì)胞、受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，甚至腸黏膜通透性增高時(shí)細(xì)菌對(duì)固有層的直接刺激進(jìn)行下-上調(diào)節(jié)[18]。腸道內(nèi)分布的傳入神經(jīng)元主要分為兩大類：一類是外源性傳入神經(jīng)元，包括脊髓初級(jí)傳入神經(jīng)元和迷走神經(jīng)初級(jí)傳入神經(jīng)元；另一類是內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元(IPANs)。腸道機(jī)械性刺激如牽拉、壓力和側(cè)切力的改變可直接激活外源性初級(jí)傳入神經(jīng)元和IPANs，而腸道菌群可通過刺激集合淋巴小結(jié)、腸道上皮細(xì)胞或腸道固有層中的中間細(xì)胞(包括腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞)產(chǎn)生各種信號(hào)分子如腦-腸肽和胺類物質(zhì)等作用于外源性初級(jí)傳入神經(jīng)元胞體上的特異性受體而發(fā)揮作用[19]。值得注意的是，腸道菌群除直接刺激與之相鄰的腸上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞，還可通過釋放某些特定的信號(hào)分子如腸道菌群代謝產(chǎn)物、病原體相關(guān)分子模式和細(xì)菌相關(guān)分子模式刺激遠(yuǎn)位器官[20]。目前尚未發(fā)現(xiàn)IPANs與外源性傳入神經(jīng)元有直接的突觸連接，IPANs將信號(hào)傳遞至腸肌間神經(jīng)節(jié)，而外源性初級(jí)傳入神經(jīng)元?jiǎng)t在腸肌間神經(jīng)節(jié)周圍形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其可與脊髓背角板層Ⅰ上的背角神經(jīng)元和迷走神經(jīng)孤束核神經(jīng)元胞體形成突觸聯(lián)系。孤束核接受迷走神經(jīng)輸出信號(hào)上傳至腦橋頭端背外側(cè)小腦上腳的臂旁核并發(fā)出纖維投射至島葉[21]。腸道菌群代謝產(chǎn)物既可通過上述通路發(fā)揮作用，也可進(jìn)入血液循環(huán)作用于全身。但其對(duì)宿主的潛在效應(yīng)目前尚未明確。然而，病原體相關(guān)分子模式和危險(xiǎn)信號(hào)相關(guān)分子模式的激活在腸道菌群對(duì)CNS的刺激過程中起有重要作用，主要包括脂多糖(LPS)和肽聚糖，可分別激活Toll樣受體4(TLR4)和NOD1或NOD2。LPS可通過激活NOD1從腸道進(jìn)入血液中，影響骨髓中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)以增強(qiáng)機(jī)體抵抗細(xì)菌感染的能力；而LPS攜帶腸道菌群發(fā)出的信號(hào)穿透黏膜間屏障，一方面可直接進(jìn)入血液循環(huán)作用于CNS；另一方面可通過激活腸黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，通過上述通路(激活外源性傳入神經(jīng)元)到達(dá)臂旁核以影響CNS[20]。

2. 上-下調(diào)節(jié)：腦-腸軸可看作是一類等級(jí)明確、分層遞進(jìn)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)體系。大腦對(duì)消化道的經(jīng)典調(diào)控主要通過多種平行下行通路，除交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)ANS兩大分支外，還包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、參與調(diào)節(jié)腸道相關(guān)淋巴組織的交感-腎上腺軸以及調(diào)節(jié)脊髓反射和背角興奮性的下行單胺能投射通路。在大腦情感中樞和內(nèi)臟感覺中樞的調(diào)控下，內(nèi)側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)接受外側(cè)額前皮質(zhì)和額眶葉皮質(zhì)區(qū)的信號(hào)投射，后者可整合包括與消化道相關(guān)的攝食行為、內(nèi)臟疼痛等感覺信號(hào)，將信號(hào)輸入至島葉和前扣帶回皮質(zhì)。然后經(jīng)由兩個(gè)重要的皮質(zhì)下中樞下丘腦和杏仁核將信號(hào)整合后，一方面?zhèn)鬟f至中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，后者又將信號(hào)傳輸至延髓腹外側(cè)和延髓腹內(nèi)側(cè)的自主神經(jīng)效應(yīng)區(qū)，參與ANS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一方面則可輸出至垂體參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。此外，前扣帶回皮質(zhì)還可直接通過前膝部發(fā)出纖維投射至導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，或投射至迷走神經(jīng)脊髓背角運(yùn)動(dòng)核直接作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)[21-22]。因此，上-下調(diào)節(jié)是由于大腦面對(duì)環(huán)境刺激時(shí)，產(chǎn)生無論正面/負(fù)面情緒，對(duì)原先腸道發(fā)出的信號(hào)產(chǎn)生的回憶，包括內(nèi)源性疼痛信號(hào)記憶，進(jìn)而通過下行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、分泌、腸黏膜通透性和信號(hào)分子的腸腔內(nèi)釋放而影響腸道菌群[18]。

三、IBS與腦-腸-菌軸調(diào)節(jié)紊亂

大腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-腦橋系統(tǒng)對(duì)消化道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)與情感控制密切相關(guān)，被稱為情感運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(EMS)，可參與調(diào)控胃腸道自主運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和疼痛調(diào)節(jié)。IBS患者常存在焦慮、抑郁等異常心理狀態(tài)，常被認(rèn)為是一類身心紊亂性疾病，與EMS調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)。近來有研究[23]運(yùn)用功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)IBS患者意識(shí)、疼痛調(diào)節(jié)區(qū)和軀體感受區(qū)(左側(cè)額上回、右側(cè)海馬、右側(cè)額中回、同側(cè)中央后回、右側(cè)顳極)的靜息態(tài)低頻振幅降低，而左扣帶回內(nèi)側(cè)和左距狀溝低頻振幅增高，全功能連續(xù)性分析提示扣帶回與額皮質(zhì)間功能連接增強(qiáng)。另有研究[24]表明女性IBS患者雙側(cè)額上回、雙側(cè)島葉、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)海馬、雙側(cè)眶額葉中回、左側(cè)扣帶回、左側(cè)齒狀回、腦干和左側(cè)殼核處灰質(zhì)容積較正常人減小，而左側(cè)中央后回灰質(zhì)容積較正常人增大。因此，EMS中的內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)區(qū)域和中樞感覺放大區(qū)域被認(rèn)為是IBS大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常的中心位置。從CNS到ANS，疼痛感受神經(jīng)元位于背根神經(jīng)節(jié)中，其可發(fā)出神經(jīng)末端穿過腸道肌層、黏膜下層、黏膜層以感受腸腔內(nèi)壓力、pH值改變以及細(xì)菌產(chǎn)物、免疫細(xì)胞釋放物質(zhì)的產(chǎn)生等腸道內(nèi)環(huán)境的變化[25]。另一方面，腸道菌群可參與EMS異常的調(diào)節(jié)。2004年Sudo等[26]即發(fā)現(xiàn)無菌(GF)小鼠較無特定病原體(SPF)小鼠ACTH和皮質(zhì)酮水平增高，且腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)明顯減少，當(dāng)早期給予SPF小鼠糞便定植腸道菌群可明顯改善HPA軸高激活狀態(tài)，說明共生菌可影響出生后小鼠HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為腸道菌群可能作為一種內(nèi)分泌組織，在應(yīng)激反應(yīng)中起關(guān)鍵的調(diào)控作用。

腸黏膜單層柱狀上皮細(xì)胞是宿主結(jié)締組織與腸道微生物之間的天然生理屏障，是防止腸道微生物向內(nèi)侵襲的第一道防線。對(duì)于人體而言，腸道菌群可分為潛在的致病菌和有益的共生菌，因此黏膜免疫系統(tǒng)需對(duì)腸道共生菌的免疫耐受和致病菌的免疫激活具備精密的調(diào)節(jié)作用，而PI-IBS患者多數(shù)存在腸道低度炎癥，可能與這種免疫穩(wěn)態(tài)的破壞相關(guān)[4]。腸道共生菌對(duì)于腸道免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，其可通過參與維持促炎和抑炎T細(xì)胞的平衡，保持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。GF小鼠是一種具備不發(fā)達(dá)腸道免疫系統(tǒng)的動(dòng)物模型，其固有層內(nèi)CD4+細(xì)胞和IgA明顯減少，集合淋巴結(jié)發(fā)育不完善。已有研究發(fā)現(xiàn)向GF小鼠腸道內(nèi)植入脆弱擬桿菌、節(jié)絲狀菌、梭狀菌屬等腸道共生菌，可增加腸道固有層內(nèi)Tregs細(xì)胞、Th17細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量，在結(jié)腸炎模型中抑制自免疫反應(yīng)過度激活[27]。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)固有免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體可識(shí)別不同致病菌，包括TLR、NODs或NaLPs等，如IBS不同亞群患者存在不同TLR家族蛋白受體的異常表達(dá)，而最終又可通過增加一系列致炎因子IL-8、IL-1β表達(dá)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路[28]。因此，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變?nèi)绻采臏p少和致病菌的增加可激活腸道免疫反應(yīng)。此外，腸道炎癥與腦-腸軸調(diào)節(jié)異常相關(guān)。Ghia等[29]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎小鼠經(jīng)治療后再次誘導(dǎo)抑郁可激活炎癥反應(yīng)，考慮與煙堿型乙酰膽堿受體α7亞基缺失有關(guān)，膽堿能抑制功能受損，巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，引發(fā)抑郁誘導(dǎo)型結(jié)腸炎。Barouei等[30]的研究利用Wistar大鼠制備IBS模型，造模前給予母鼠益生菌，可改善造模后子鼠HPA軸的異常激活，減少腸道免疫反應(yīng)。因此，腸道菌群與腦-免疫-腸軸可能存在聯(lián)系，但目前腦-腸-菌軸失調(diào)與PI-IBS低度炎癥的相關(guān)機(jī)制研究尚欠缺。

四、結(jié)語(yǔ)

IBS對(duì)癥治療如止痙、膨脹劑、止瀉、抗抑郁、行為指導(dǎo)等的療效不佳，評(píng)價(jià)等級(jí)僅為B級(jí)；而5-HT4受體激動(dòng)劑替加色羅和5-HT3受體激動(dòng)劑阿洛司瓊評(píng)價(jià)等級(jí)可達(dá)A級(jí)，提示針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療手段才能取得最優(yōu)的效果[31]。腸道菌群失調(diào)是IBS發(fā)病機(jī)制之一，但臨床上益生菌、益生元和非吸收類抗菌藥物的總體有效率并非最優(yōu)[7]。隨著對(duì)腦-腸-菌軸研究的深入，可認(rèn)為其紊亂是IBS發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，恢復(fù)腦-腸-菌軸正常調(diào)節(jié)狀態(tài)對(duì)IBS的治療具有重要意義。然而腦-腸-菌軸的調(diào)節(jié)機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多個(gè)通路、信號(hào)分子的異常激活表達(dá)，其生物學(xué)基礎(chǔ)尚未完全明確。進(jìn)一步深入探討腦-腸-菌軸的異常調(diào)節(jié)在IBS發(fā)病中的作用對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)從而提高IBS的療效可提供強(qiáng)有力的佐證。

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(2016-04-14收稿；2016-05-04修回)

Correlation between Dysbiosis of Intestinal Microbiota and Dysregulation of Brain-gut Axis in Irritable Bowel Syndrome

YINXiaolan,WANGFengyun,TIANYaxin,DUANYuanzhi,TANGXudong.

DepartmentofGastroenterology,XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing(100091)

TANG Xudong, Email: txdly@sina.com

Irritable bowel syndrome (IBS) is a common functional gastrointestinal disease, relevant investigations on pathogenesis of IBS mainly focus on genetic susceptibility, social psychological stress, visceral hypersensitivity, dysregulation of brain-gut axis, dysbiosis of intestinal flora, and dysimmunity of intestinal mucosa. This article reviewed the correlation between dysbiosis of intestinal microbiota and dysregulation of brain-gut axis in IBS.

Irritable Bowel Syndrome; Intestinal Microbiota; Brain-Gut Axis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.014

*本課題為“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(No.2013BAI02B05)

#本文通信作者，Email: txdly@sina.com