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      PI3K/PKB 通道在肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性鼻炎中的多重作用

      2017-03-10 04:38:42吳欣陽(yáng)朱宏巖吳革平
      關(guān)鍵詞:肥大細(xì)胞組胺變應(yīng)性

      吳欣陽(yáng),朱宏巖,吳革平

      (1.溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,浙江 溫州 325000;2.蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,江蘇 張家港 215600;3.張家港市第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,江蘇 張家港 215600)

      最近的研究表明,肥大細(xì)胞可以產(chǎn)生和分泌大量的介質(zhì),這些介質(zhì)在引發(fā)和維持變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀中扮演著重要的角色[1]。變應(yīng)性反應(yīng)通常分為速發(fā)反應(yīng)(EPR)、遲發(fā)反應(yīng)(LPR)和慢性炎癥反應(yīng)三種階段,這主要依賴于鼻粘膜暴露在過(guò)敏原的程度而定。早期的研究已經(jīng)明確,肥大細(xì)胞介質(zhì)首要引起變應(yīng)性鼻炎的速發(fā)反應(yīng)(EPR)。但是,近期越來(lái)越多的證據(jù)表明,這些介質(zhì)同樣會(huì)加劇遲發(fā)反應(yīng)(LPR),并參與變應(yīng)性鼻炎的慢性炎癥。當(dāng)抗原被Th0細(xì)胞識(shí)別,它可根據(jù)抗原的種類、APC和細(xì)胞因子所在的環(huán)境逐漸分化為Th1或Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞的特點(diǎn)是分泌干擾素-γ(IFN-γ),并且能激活細(xì)胞調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)。Th2淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子,包括IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13以及GM-CSF(粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子)激發(fā)了炎癥前環(huán)境。這些細(xì)胞因子(特別是IL-4)維持前Th2環(huán)境,通過(guò)漿細(xì)胞誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生,并抑制Th1反應(yīng)。漿細(xì)胞開始產(chǎn)生并釋放抗原特異性IgE抗體。這些IgE抗體黏附在肥大細(xì)胞其及他的炎癥細(xì)胞上的Fcε RI(特異關(guān)聯(lián)的IgE受體)上。當(dāng)再次接觸相同的過(guò)敏原便會(huì)導(dǎo)致Fcε RI的交聯(lián)、肥大細(xì)胞的活化和細(xì)胞脫粒。百日咳毒素(PTX)-敏感性Gi/o蛋白的活化是肥大細(xì)胞脫粒以及通過(guò)IgE介導(dǎo)機(jī)制釋放再合成的炎癥介子的關(guān)鍵步驟。但是長(zhǎng)期以來(lái),Gi蛋白和Go蛋白在肥大細(xì)胞活化中的作用一直都沒(méi)有被闡明。最近,Go蛋白在人體肥大細(xì)胞系(LAD2細(xì)胞)中的機(jī)能性作用被確認(rèn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,來(lái)源于P物質(zhì)活化細(xì)胞LAD2合成的IL-8和TNF-α?xí)籊ao基因敲除顯著地抑制,而肥大細(xì)胞的脫顆粒卻不會(huì)受影響。這種效果受Erk和JNK/MAPKs活化信號(hào)的調(diào)節(jié),然而PI3K-Akt、鈣離子調(diào)節(jié)和細(xì)胞核因子的易位并沒(méi)有改變。本綜述主要討論肥大細(xì)胞上(PI3K)/PKB通道上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和它們?cè)谧儜?yīng)性鼻炎中的作用。

      1 PI3K通道

      磷酸脂?;?激酶(PI3K)通過(guò)PI3K/AKT/mTOR通道協(xié)調(diào)細(xì)胞反應(yīng)。因此,PI3K通道直接關(guān)系到細(xì)胞的休眠、增殖、癌變和壽命。PI3K通道的激活常常在如下的情況發(fā)生:生長(zhǎng)因子受體或者PIK3CA針對(duì)PI3KAalpha的核心譯碼的活化變異、通過(guò)磷酸酯酶的功能丟失和張力蛋白同源物10號(hào)染色體的刪除、通過(guò)蛋白激酶B(PKB/Akt)的上調(diào),或者椎管硬化復(fù)合物TSC1/2的損傷。當(dāng)PI3K被激活,如磷酸化或激活A(yù)KT,使其局限在細(xì)胞膜上?;罨腁KT具有許多功能,比如激活CREB,抑制p27,使FOXO局限在細(xì)胞質(zhì)中,激活PtdIns-3ps[2]和mTOR,這一系列反應(yīng)可以影響p70或4EBP1的轉(zhuǎn)錄?,F(xiàn)在已經(jīng)有許多已知因素可以增強(qiáng)PI3K/AKT通道,包括EGF,shh,IGF-1,胰島素和鈣調(diào)素(CaM)。同時(shí),這個(gè)通道也被多種因素拮抗,包括PTEN[3],GSK3B和HB9[4]。在許多癌癥中,這條通道過(guò)度活躍,從而減少了細(xì)胞凋亡并促使腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖。但是,PI3K通道對(duì)于在干細(xì)胞尤其是神經(jīng)干細(xì)胞方面的生長(zhǎng)和增殖方面是必不可少的。目前,現(xiàn)實(shí)的難題是找到合適的增殖和分化比例,因此,研究人員正試圖盡快確定這個(gè)平衡點(diǎn),從而發(fā)展各種治療方法。另外,這條通道已經(jīng)被證實(shí)在神經(jīng)長(zhǎng)效保護(hù)作用中是必要的組成部分。

      2 PI3K通道調(diào)節(jié)MC介子

      2.1 組胺

      作為研究的最多的MC介子,組胺在高爾基體中通過(guò)組氨酸去碳酸基形成,并儲(chǔ)存在肥大細(xì)胞顆粒和嗜堿粒細(xì)胞中。當(dāng)肥大細(xì)胞接觸一個(gè)特異的抗原,組胺就會(huì)以一個(gè)鈣離子依賴性脫顆粒的方式被釋放。在鼻過(guò)敏原激發(fā)之后的即時(shí)和3~11 h之間,鼻分泌物中的組胺水平會(huì)以一個(gè)雙峰的模式升高,持續(xù)約1 min。這些反應(yīng)都發(fā)生在它的受體細(xì)胞和外周血白細(xì)胞,包括嗜酸粒細(xì)胞,嗜中性粒細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞,嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中發(fā)生。現(xiàn)在認(rèn)為,存在三種經(jīng)典的組胺受體亞型(H1,H2,H3)和一種新亞型H4。這些由組胺引起的變應(yīng)性疾病癥狀,主要是通過(guò)H1受體之間的相互作用引起的。H2受體參與胃酸的產(chǎn)生,以及從某種程度上參與呼吸道的癥狀反應(yīng)。H3受體與控制組胺的產(chǎn)生和從神經(jīng)組織中的釋放都有很大的關(guān)聯(lián)。雖然H4受體的臨床作用尚未被確定,但它在結(jié)構(gòu)和功能上似乎與H3受體有重疊。最近的研究顯示,肥大細(xì)胞中組胺H4受體的表達(dá)可以調(diào)節(jié)炎癥前細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,例如集落細(xì)胞刺激因子TNF-α和白細(xì)胞介素IL-8。研究者發(fā)現(xiàn),TNF-α和IL-8的釋放會(huì)被PI3K,ERK和Ca2+-Calcineurin-NFAT信號(hào)通道的抑制劑所抑制,同時(shí),炎癥前因子和趨化因子的釋放卻會(huì)被P38信號(hào)通道的抑制劑促進(jìn)。但是,JNK和NF-κB信號(hào)通道的抑制劑對(duì)炎癥前因子的表達(dá)卻幾乎沒(méi)有影響。此外,H4R的活化會(huì)引發(fā)肥大細(xì)胞中ERK,p38和AKT的磷酸化。這些證據(jù)都證明H4R能夠通過(guò)PI3K,Ca2+-Calcineurin-NFAT和MAPKs信號(hào)通道調(diào)節(jié)人體細(xì)胞中TNF-α和IL-8的釋放。

      2.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)

      肥大細(xì)胞合成并儲(chǔ)存NGF。在變應(yīng)性鼻炎患者的鼻腔分泌物當(dāng)中也發(fā)現(xiàn)NGF水平上升。NGF是C纖維的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素。大量的證據(jù)表明,NGF能夠通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道,例如TRPV1感受器使主要的神經(jīng)元致敏[5]。TRPV1的活化作用可以導(dǎo)致例如SP和CGRP這些神經(jīng)肽釋放。這些神經(jīng)肽可能相應(yīng)地增強(qiáng)組織對(duì)過(guò)敏原的高應(yīng)答性。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)盡管作為一種明確定性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因素,它同時(shí)仍參與影響肥大細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能。這種觀點(diǎn)得到了近期研究的證實(shí)。研究表明,NGF可以引起PMCs以劑量依賴性方式發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng),同時(shí)會(huì)伴隨著PMCs顯著的形態(tài)變化以及纖維型肌動(dòng)蛋白的分布,而這些反應(yīng)本來(lái)是完全被肌動(dòng)蛋白聚合抑制劑、肉毒桿菌毒素的預(yù)處理抑制的。由于腹膜肥大細(xì)胞(PMCs)通過(guò)酪氨酸激酶表達(dá)NGF的高親和力受體(TrkA),作者解讀了NGF/TrkA信號(hào)的下游感受器,結(jié)果也顯示,NGF會(huì)迅速地激活絲裂原活化激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K),同時(shí)它又是MAPK和PI3K阻止細(xì)胞遷移的特效抑制劑。在充滿PMCs和成纖維細(xì)胞的共同培養(yǎng)基中,這種培養(yǎng)基在生物邏輯上可以激活NGF??梢杂^察到 PMCs定向遷移到成纖維細(xì)胞,而抗NGF多克隆抗體卻可以顯著地抑制了PMCs的遷移。這些發(fā)現(xiàn)表明NGF介導(dǎo)的PMCs的趨化運(yùn)動(dòng)是隨著TrkA的活化作用,通過(guò)MAPK和PI3K的兩條信號(hào)通道進(jìn)行的。因此,產(chǎn)生在局部的NGF在過(guò)敏性和非過(guò)敏性炎癥狀態(tài)下肥大細(xì)胞的蓄積中可能起到重要的作用。

      2.3 白細(xì)胞介素-6

      白細(xì)胞介素-6是一種眾說(shuō)周知的促炎因子及免疫調(diào)控的細(xì)胞因子。IL-6基因在維持炎癥反應(yīng)中具有重要的作用。IL-6基因目前有兩種功能性蛋白——具有細(xì)胞活素機(jī)能的分泌C終端肽和具有細(xì)胞循環(huán)調(diào)控功能的N終端產(chǎn)物。血清slL-6R水平在哮喘病人體內(nèi)上升[6],說(shuō)明IL-6很有可能參與過(guò)敏性炎癥的發(fā)病機(jī)理。通過(guò)IL-6預(yù)處理的肥大細(xì)胞能夠很大程度地上調(diào)由IgE介導(dǎo)的組胺的釋放。這些觀察所得的情況說(shuō)明IL-6與肥大細(xì)胞調(diào)控的炎癥有非常密切的關(guān)系。近期的研究表明,microRNA-223對(duì)肥大細(xì)胞中的IL-6分泌物具有調(diào)節(jié)作用,而潛在的分子機(jī)制也在進(jìn)一步被研究。這些結(jié)果顯示,p-AKT和IGF1R水平會(huì)隨著肥大細(xì)胞中miR-223的下降調(diào)節(jié)而上升。另外,PI3K特效抑制劑LY294002會(huì)減少IL-6的分泌。在miR-223表達(dá)的肥大細(xì)胞中,加入IGF1共孵化會(huì)導(dǎo)致IL-6的分泌。所有這些都表明miR-223能通過(guò)抑制IGF1R/PI3K信號(hào)通道減少肥大細(xì)胞中的IL-6分泌物[6-10]。

      2.4 鈣

      相當(dāng)多的數(shù)據(jù)表明,上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子聚集是肥大細(xì)胞活化作用所必須的,這種調(diào)節(jié)同樣在鼻粘膜的病理性改變和AR的病理生理過(guò)程中發(fā)揮核心作用。利用二氧化碳的肥大細(xì)胞治療可以通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣水平來(lái)抑制細(xì)胞脫顆粒。迄今為止,已經(jīng)有許多系列的證據(jù)表明,PI3K/AKT信號(hào)通道在肥大細(xì)胞的成熟和活化中具有必不可少的地位,而PI3K/AKT通道的抑制劑LY294002會(huì)阻止肥大細(xì)胞的脫顆?;突罨痆11]。那么,增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子聚集是否與PI3K/AKT信號(hào)通道有關(guān)?這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)被連續(xù)的研究解答。KCa3.1對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)鈣聚集具有重要的作用,已經(jīng)被證明是肥大細(xì)胞募集和活化所必需。當(dāng)P815細(xì)胞系與LV-KCa3.1-shRNA相接觸,KCa3.1的表達(dá)水平會(huì)大大降低。與此同時(shí),磷酸化AKT,類胰蛋白酶,IL-6和IL-8同樣會(huì)減少[12]。這些結(jié)果顯示,LV-KCa3.1-shRNA對(duì)于肥大細(xì)胞的作用可能會(huì)通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通道而調(diào)節(jié)。

      3 總 結(jié)

      如今,變應(yīng)性鼻炎被公認(rèn)是一種復(fù)雜的病癥,涉及多重和反復(fù)的免疫活化過(guò)程。MC在AR進(jìn)展的各個(gè)階段都具有重要的作用。PI3K信號(hào)通道在MC的活化和MC介導(dǎo)的分泌中發(fā)揮著重要的作用。雖然過(guò)去十年中,在變應(yīng)性鼻炎的治療進(jìn)程中已經(jīng)取得的重大的進(jìn)展,但對(duì)于患者的長(zhǎng)效防護(hù)和預(yù)防過(guò)敏癥狀,現(xiàn)行的治療模式還有很大的局限性。隨著變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)理逐漸被闡明,治療上的進(jìn)步仍在繼續(xù)。鑒于PI3K信號(hào)通道在調(diào)節(jié)變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)理中的重要地位,針對(duì)PI3K信號(hào)通道的靶向治療似乎特別具有廣闊的發(fā)展前景,并且很有可能最終實(shí)現(xiàn)對(duì)變應(yīng)性鼻炎這種流行疾病的預(yù)防與治愈。

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