方毅 王斌 李晶 裘淼涵 韓雅玲

·臨床研究·

涂層可降解與不可降解西羅莫司洗脫支架在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的療效和安全性

方毅 王斌 李晶 裘淼涵 韓雅玲

目的 比較國產(chǎn)涂層可降解與涂層不可降解西羅莫司(雷帕霉素)洗脫支架(sirolimus-eluting stents，SES)在冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)中的有效性和安全性。方法 選取2012年10月至2014年1月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院置入SES的冠心病患者2950例，其中涂層可降解SES組患者1520例，涂層不可降解SES組患者1430例。采用傾向評分配對分析對基線不匹配患者行1∶1匹配后得到傾向匹配隊列，觀察兩組患者PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse clinical events，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建)和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。結(jié)果 隨訪1年，涂層可降解SES組和涂層不可降解SES組的MACE[85例(6.8%)比75例(6.0%)，P=0.414]、心源性死亡[20例(1.6%)比18例(1.4%)，P=0.744]、非致死性心肌梗死[28例(2.2%)比22例(1.8%)，P=0.391]、靶血管血運重建[44例(3.5%)比36例(2.9%)，P=0.363]、支架內(nèi)血栓[14例(1.1%)比8例(0.6%)，P=0.284]的發(fā)生率分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 國產(chǎn)涂層可降解與不可降解SES在冠狀動脈疾病治療中的近期療效和安全性相似，其遠期效果有待進一步研究。

藥物洗脫支架； 涂層可降解； 涂層不可降解； 西羅莫司

與裸金屬支架(bare metal stent，BMS)相比，藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)可明顯降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后支架內(nèi)再狹窄[1]，但晚期血栓發(fā)生風險增高等遲發(fā)性不良心血管事件[2]引發(fā)了醫(yī)學界對第一代DES長期療效和安全性的廣泛關(guān)注。有研究顯示，第一代DES所使用的不可降解涂層可能與晚期支架內(nèi)血栓形成有關(guān)[3]。國外薈萃分析表明，涂層可降解DES與傳統(tǒng)涂層不可降解DES相比，其有效性和安全性相當，但國內(nèi)相關(guān)研究報道較少[4-5]。本研究前瞻性入選患者2950例，分析國產(chǎn)涂層可降解與不可降解西羅莫司(雷帕霉素)洗脫支架(sirolimus-eluting stents，SES)在冠心病患者中的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年10月至2014年1月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院置入SES的冠心病患者2950例。本研究入選的支架均為國產(chǎn)藥物支架，其中涂層可降解支架為EXCEL支架(山東吉威)及TIVOLI支架(北京易生)，涂層不可降解支架為Firebird支架(上海微創(chuàng))及Partner支架(北京樂普)。其中涂層可降解SES組患者1520例，涂層不可降解SES組患者1430例。排除標準：(1)冠狀動脈管腔狹窄<70%；(2)術(shù)中及術(shù)前1年內(nèi)置入不同類型支架者；(3)PCI手術(shù)操作不成功；(4)合并心源性休克或嚴重心力衰竭癥狀；(5)合并惡性腫瘤或肝腎功能嚴重異常者；(6)不能耐受長期抗血小板藥物或?qū)寡“蹇鼓幬镞^敏者；(7)臨床資料不完整者。1.2 方法

1.2.1 用藥情況 術(shù)前常規(guī)口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，3 d以上，服藥不足天數(shù)的患者，術(shù)前給予負荷劑量阿司匹林和氯吡格雷各300 mg；術(shù)中給予肝素抗凝；囑術(shù)后口服阿司匹林100 mg、每日1次，終生，氯吡格雷75 mg、每日1次，至少12個月；其他藥物如他汀類、β阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及硝酸酯類等，均由醫(yī)師根據(jù)患者臨床情況選擇應(yīng)用。

1.2.2 冠狀動脈介入診療 查閱患者的介入手術(shù)記錄，記錄患者冠狀動脈病變類型與特征，置入支架的數(shù)目、尺寸，術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后即刻造影結(jié)果。冠狀動脈病變類型參照美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)標準分型。

1.2.3 隨訪資料的采集 分別在患者術(shù)后進行3個月、6個月、9個月及1年電話隨訪、門診隨訪或再住院等。主要終點為主要不良心血管事件(major adverse clinical events，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建)和支架內(nèi)血栓形成。

1.3 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；采用Stata 12.0(Stata Corp，2011)進行傾向評分，對基線不匹配患者行1∶1匹配基線資料中的年齡、性別等人口學資料，高血壓病，既往PCI等疾病史，住院期間用藥，PCI資料等信息后得到傾向匹配隊列；采用Kaplan-Meier法比較兩組患者PCI術(shù)后1年隨訪MACE的生存時間。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較

匹配前，兩組患者的性別、診斷、住院期間他汀類藥物的使用等比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。以涂層可降解SES組為匹配對照組，將涂層不可降解SES組進行1∶1匹配后，兩組各選取1257例。匹配后兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。

2.2 兩組患者的冠狀動脈病變情況及介入治療情況比較

匹配前，兩組患者的靶血管分布和慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)所占比例比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。匹配后，兩組患者的靶病變個數(shù)、靶血管分布、靶血管支數(shù)、CTO、支架數(shù)、血管直徑、支架長度等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表2)。

2.3 兩組患者術(shù)后1年MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生情況比較

兩組患者均完成1年的臨床隨訪，隨訪率為100%。術(shù)后1年隨訪時兩組患者的MACE發(fā)生率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表3)。

注：SES，西羅莫司洗脫支架；BMI，體重指數(shù)；PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；eGFR，估算的腎小球濾過率；LVEF，左心室射血分數(shù)；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；SAP，穩(wěn)定型心絞痛

表2 兩組患者的冠狀動脈病變及介入治療情況比較

注：SES，西羅莫司洗脫支架；CTO，慢性完全閉塞病變

表3 兩組患者術(shù)后1年MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生情況比較[例(%)]

注：SES，西羅莫司洗脫支架；MACE，主要不良心血管事件

2.4 兩組患者術(shù)后1年MACE事件發(fā)生的生存曲線比較

根據(jù)MACE發(fā)生的Kaplan-Meier生存曲線可以發(fā)現(xiàn)，涂層不可降解SES組術(shù)后1年MACE發(fā)生情況略優(yōu)于涂層可降解SES組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.380，圖1)。

SES，西羅莫司洗脫支架；MACE，主要不良心血管事件

3 討論

DES的應(yīng)用顯著降低了PCI術(shù)后靶血管血運重建的發(fā)生率[1]。但有研究報道[6-7]，在對置入DES患者與置入BMS患者進行長期隨訪中發(fā)現(xiàn)：DES置入患者遠期心肌梗死和死亡的發(fā)生率無明顯降低；相反，DES卻可能增加晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生風險，因此，DES減少靶血管血運重建的獲益被晚期血栓導致的心肌梗死和死亡的增加抵消。

第一代SES的不可降解聚合物涂層導致局部血管壁炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮化延遲，是誘發(fā)晚期血栓形成的重要原因[8]。新一代SES聚合物涂層采用可生物降解的多聚乳酸成分，置入人體3～6個月后降解為水和二氧化碳。理論上，可降解涂層SES能夠減少晚期血栓的發(fā)生。SES為目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于臨床的支架類型。但評價涂層可降解與不可降解SES的臨床研究尚少，特別是大樣本的臨床研究。

本研究前瞻性入選置入涂層可降解與不可降解SES的冠心病患者2950例，統(tǒng)計分析采用傾向評分配對分析方法，使臨床及介入基線一致，其結(jié)果反映真實世界中冠狀動脈病變情況及治療現(xiàn)狀。研究結(jié)果顯示，置入涂層可降解支架與置入涂層不可降解支架患者PCI術(shù)后1年的MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這與沈陽軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士主導的I-LOVE-IT 2研究[9]結(jié)果一致，而且與國外Buszman等[10]研究的1年終點結(jié)果類似。而ISAR-TEST 3、ISAR-TEST 4和LEADERS等隨機對照研究的匯總分析[11]顯示，隨著隨訪時間的延長，置入生物可降解SES的患者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率高于置入不可降解SES的患者。另外，LEADERS研究的5年隨訪結(jié)果[12]顯示，與置入不可降解SES相比，置入生物可降解SES的患者顯著降低了極晚期(>1年)支架內(nèi)血栓的發(fā)生風險。提示涂層可降解支架在降低晚期支架內(nèi)血栓方面的優(yōu)勢很可能在1年以后的遠期隨訪中得到更好的體現(xiàn)。本研究結(jié)果中尚未觀察到置入生物可降解SES組發(fā)生MACE及支架內(nèi)血栓的風險優(yōu)于置入生物不可降解SES組。分析其原因，考慮與本研究只隨訪1年，隨訪時間短于其他研究有關(guān)。因此，本研究組還將對置入兩種不同支架的患者進行長達2年或更長時間的隨訪。

綜上所述，國產(chǎn)涂層可降解與不可降解SES在冠狀動脈疾病治療中的1年療效和安全性相似，其遠期效果有待進一步研究。

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Efficacy and safety of domestic biodegradable polymer sirolimus-eluting stents and durable polymer sirolimus-eluting stents in the treatment of coronary artery disease

FANGYi,WANGBin,LIJing,QIUMiao-han,HANYA-ling.DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,China

WANGBin,Email：wangbindl@hotmail.com

Objective To compare the efficacy and safety of domestic biodegradable polymer sirolimus-eluting stents and durable polymer sirolimus-eluting stents in interventional treatment of coronary heart disease. Methods A cohort of 2950 consecutive patients with coronary arterial disease who underwent drug eluting stents implantation was established．The patients were randomly divided into the biodegradable polymer group (n=1520) and the durable polymer group (n=1430)．Gender data was matched for correction by using propensity score matching method. The incidence of main adverse cardiac event(MACE) (including cardiac death, myocardial infarction and target vessel revascularization) and stent thrombosis (ST)were followed up for one year．Results Two groups were similar in main baseline clinical information and major angiography characteristics after matching．The results showed that the two groups of patients resulting in cardiogenic death (1.6%vs. 1.4%，P=0.744), myocardial infarction (2.2%vs. 1.8%，P=0.391), target vessel revascularization (3.5%vs. 2.9%，P=0.363), overall MACE (6.8%vs. 6.0%，P=0.414) and stent thrombosis (1.1%vs. 0.6%，P=0.284)were all of no significant difference respectively. Conclusions The recent efficacy and safety of domestic biodegradable polymer sirolimus-eluting stents and durable polymer sirolimus-eluting stents in the treatment of coronary artery disease are similar. The long-term effect needs further study.

Drug eluting stent; Biodegradable polymer coating; Durable polymer; Sirolimus

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.01.002

軍隊臨床高新技術(shù)重大項目(2010gxjs001)；遼寧省科技攻關(guān)項目(2013225089)

110016 遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科

王斌，Email：wangbindl@hotmail.com

R541.4

2016-06-28)