王若蒙 張拓 張維峰 孫士群 王志敬 張湘 沈玲紅 何奔

·臨床研究·

兩種對比劑誘發(fā)的急性腎損傷診斷標準在冠狀動脈介入術(shù)后患者中的應用比較

王若蒙 張拓 張維峰 孫士群 王志敬 張湘 沈玲紅 何奔

目的 比較兩種對比劑誘發(fā)的急性腎損傷診斷標準與行冠狀動脈介入術(shù)患者的臨床特征及術(shù)后不良事件相關(guān)性的差異。方法 回顧性分析2013年7月至2014年12月于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心臟中心行冠狀動脈造影術(shù)(CAG)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者共1063例。分別采用歐洲泌尿生殖放射學會對比劑腎病(CIN)診斷標準和改善全球腎病預后組織(KDIGO)診斷標準對冠狀動脈介入術(shù)后對比劑誘發(fā)急性腎損傷(CI-AKI)的患者進行診斷。比較兩種診斷標準與冠狀動脈介入術(shù)后12個月內(nèi)主要不良事件(MAEs)發(fā)生風險的相關(guān)性。結(jié)果 KDIGO診斷標準下，CI-AKI患者23例(2.2%)，而采用CIN診斷標準，CI-AKI患者93例(8.7%)，兩種診斷標準比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。KDIGO診斷標準下的CI-AKI患者，隨著Mehran評分危險分級的增加，患者所占比例呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，而在CIN診斷標準中則呈現(xiàn)相反的趨勢。在12個月隨訪過程中，有61例(5.7%)患者發(fā)生MAEs，但兩種診斷標準下CI-AKI患者的MAEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多元logistics回歸分析顯示：CIN診斷標準預測MAEs為OR6.69，95%CI3.55～12.61，P<0.001；KDIGO診斷標準預測MAEs為OR8.38，95%CI2.28～30.72,P=0.001。結(jié)論 采用KDIGO診斷標準和CIN診斷標準診斷冠狀動脈介入術(shù)后CI-AKI的發(fā)病率存在明顯差異。相較于CIN診斷標準，KDIGO診斷標準可能與行冠狀動脈介入術(shù)患者的高危特征以及術(shù)后MAEs的發(fā)生更為相關(guān)。

對比劑； 急性腎損傷； 冠狀動脈造影； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

對比劑誘發(fā)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)，過去也稱為對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)，是指經(jīng)血管內(nèi)途徑應用含碘對比劑后出現(xiàn)的急性腎功能損傷[1-2]。隨著心臟介入診治技術(shù)的不斷發(fā)展，對比劑的使用越來越廣泛，CI-AKI目前已成為冠狀動脈介入術(shù)后的第三大并發(fā)癥，醫(yī)源性腎功能損傷的第三位病因[3-5]。隨訪發(fā)現(xiàn)，CI-AKI顯著延長患者住院時間，增加經(jīng)濟負擔[1,6]，是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后1年死亡、心肌梗死和靶血管再次血運重建風險的獨立預測因素[7]。因此，防治CI-AKI的重要性日漸凸顯。目前，國際上尚無一個公認的CI-AKI診斷標準，大部分臨床研究采用的是《2005年歐洲泌尿生殖放射學會對比劑使用指南》[6]中定義的CIN標準(以下簡稱“CIN標準”)。而《2012年改善全球腎病預后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)臨床實踐指南》[8]則指出CI-AKI的診斷標準不應有別于急性腎損傷診斷標準，應采用KDIGO標準。但兩種診斷標準孰優(yōu)孰劣，臨床依據(jù)尚不充足。本研究擬通過回顧臨床隊列研究，對比兩種CI-AKI診斷標準與行冠狀動脈介入術(shù)患者的臨床特征及術(shù)后主要不良事件(major adverse events,MAEs)相關(guān)性的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

一項在上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院心臟中心進行的CI-AKI前瞻性隊列研究中，對行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)或PCI的患者常規(guī)進行術(shù)前及術(shù)后24～48 h血清肌酸酐(serum creatinine，Scr)檢測，并臨床隨訪至術(shù)后12個月。本研究回顧性分析了2013年7月至2014年12月入組該隊列研究的患者共1063例。入選標準：(1)年齡大于18周歲；(2)于上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院心臟中心行CAG或PCI，具有完整臨床生化及隨訪資料的患者。排除標準：(1)懷孕，哺乳；(2)術(shù)前至術(shù)后48 h接受過任何含碘對比劑；(3)其他因素導致急性腎功能損傷；(4)終末期腎病需要長期透析；(5)心源性休克。

1.2 方法

1.2.1 相關(guān)定義 CIN診斷標準，即PCI術(shù)后Scr絕對值升高≥0.5 mg/dl，或較基線值升高≥25%[6]。KDIGO診斷標準，即PCI術(shù)后Scr絕對值升高≥0.3 mg/dl，或較基線值升高≥50%[8]。估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)采用簡化的腎病膳食改善實驗(modification of diet in renal disease，MDRD)公式，即eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203(女性×0.742)[單位：ml/(min·1.73 m2)][9]。慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)分期定義：CKD 1期，eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)；CKD 2期，eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2);CKD 3期，eGFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)；CKD 4期，eGFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)；CKD 5期，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或透析[10]。CI-AKI危險因素評分采用Mehran評分系統(tǒng)，評分內(nèi)容包括：低血壓(5分)、使用主動脈內(nèi)球囊反搏(5分)、充血性心力衰竭(5分)、年齡>75歲(4分)、貧血(3分)、糖尿病(3分)、對比劑用量(每100 ml，1分)及腎功能情況[Scr>1.5 mg/dl，4分或eGFR 40～60 ml/(min·1.73 m2)，2分；20～40 ml/(min·1.73 m2)，4分；<20 ml/(min·1.73 m2)，6分]。按照Mehran評分分別加和，按總積分將其分為低、中、高、極高危組(低危，≤5分；中危，6～10分；高危，11～15分；極高危，≥16分)[11]。MAEs定義為：全因死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中、靶血管再次血運重建、腎替代治療的復合終點事件[12-13]。根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)所提出的NYHA心功能分級，評估術(shù)前心功能情況[14]。1.2.2 對比劑的選擇及水化治療 所有患者術(shù)中均給予非離子型低滲性對比劑，包括碘普羅胺[優(yōu)維顯，37 g(I)/100 ml]及碘帕醇[碘必樂，37 g(I)/100 ml]。具體對比劑選擇由手術(shù)醫(yī)師決定。所有患者圍術(shù)期均常規(guī)給予水化治療，具體水化時間及液體容量由手術(shù)醫(yī)師決定。

1.2.3 標本采集及測定 所有患者分別于術(shù)前及術(shù)后24～48 h常規(guī)采集血液標本，血液標本均送至仁濟醫(yī)院生化檢查中心定量測定。

1.2.4 術(shù)后隨訪 所有患者均在術(shù)后3個月、6個月及9個月時行電話隨訪，并在術(shù)后12個月時行電話隨訪或建議住院復查，詳細了解并記錄患者術(shù)后12個月內(nèi)MAEs的發(fā)生情況。1.2.5 評估指標 根據(jù)CIN和KDIGO診斷標準評估不同診斷標準下：(1)冠狀動脈介入術(shù)后CI-AKI發(fā)病率的差異；(2)CI-AKI患者與非CI-AKI患者基線CI-AKI危險因素的差異；(3)冠狀動脈介入術(shù)后CI-AKI患者與非CI-AKI患者MAEs發(fā)生率的差異。1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩種診斷標準基線特征情況(表1)

1063例患者的基線eGFR為96.7(80.5，114.4)ml/(min·1.73 m2)，其中eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)的患者423例(39.8%)；Mehran評分為4.0(1.0，6.0)分，Mehran評分>5分的患者319例(30.0%)，總體入組患者以中、低危為主。入組患者術(shù)后24～48 h Scr值顯著高于基線Scr值[0.82 (0.68，0.97) mg/dl比0.79(0.66，0.94) mg/dl，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。

采用KDIGO診斷標準檢測的CI-AKIKDIGO患者23例(2.2%)，而采用CIN標準檢測的CI-AKICIN患者93例(8.7%)，兩種診斷標準比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。其中，根據(jù)KDIGO標準診斷CI-AKI的23例患者中，21例(91.3%，21/23)同時符合CIN診斷標準。在CIN診斷標準下，CI-AKI與非CI-AKI患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、既往心腦梗死史、入院血壓、術(shù)前用藥、CKD3期、Mehran評分6～10分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；CI-AKI患者ST段抬高心肌梗死(STEMI)、NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、PCI、對比劑用量、基線eGFR、CKD 1期、CKD 4～5期、基線Mehran評分、Mehran評分≥11分顯著高于非CI-AKI患者，而CKD 2期、Mehran評分≤5分顯著小于非CI-AKI患者，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。在KDIGO診斷標準下，CI-AKI與非CI-AKI患者性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、STEMI、入院血壓、術(shù)前用藥、PCI比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；CI-AKI患者年齡、既往心腦梗死病史、NYHA Ⅲ～Ⅳ級、對比劑用量、CKD3期、CKD4～5期、基線Mehran評分、Mehran評分≥11分顯著高于非CI-AKI患者，而基線eGFR、CKD1期、CKD2期、Mehran評分≤5分顯著小于非CI-AKI患者，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.2 CI-AKI患者在不同CKD分期及Mehran評分中的分布情況(表2)

在CI-AKIKDIGO患者中，隨著Mehran評分危險分級的增加，患者所占比例呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，而在CI-AKICIN患者中則呈現(xiàn)相反的趨勢。在CI-AKICIN患者中，隨著CKD分期的增加，患者所占比例呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢。

2.3 隨訪情況

在12個月隨訪過程中，有61例(5.7%，61/1063)患者發(fā)生MAEs。其中，全因死亡1例(0.1%，1/1063)，再發(fā)心肌梗死2例(0.2%，2/1063)，卒中6例(0.6%，6/1063)，靶血管再次血運重建54例(5.1%，54/1063)。根據(jù)CIN診斷標準，CI-AKI患者MAEs發(fā)生率顯著大于非CI-AKI患者[23.7%(22/93)比4.0%(39/970)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義；根據(jù)KDIGO診斷標準，CI-AKI患者MAEs發(fā)生率亦顯著大于非CI-AKI患者[26.1%(6/23)比5.3%(55/1040)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。21例同時符合KDIGO診斷標準及CIN診斷標準的CI-AKI患者的MAEs發(fā)生率為28.6%(6/21)。72例僅符合CIN診斷標準的CI-AKI患者的MAEs發(fā)生率為22.2%(16/72)；2例僅符合KDIGO診斷標準的CI-AKI患者的MAEs發(fā)生率為0。僅符合CIN診斷標準的CI-AKI患者MAEs發(fā)生率低于同時符合KDIGO診斷標準及CIN診斷標準的CI-AKI患者[22.2%(16/72)比26.1%(6/23)，P=0.702]，但差異無統(tǒng)計學意義。

注：CI-AKI，對比劑誘發(fā)的急性腎損傷；CIN，對比劑腎病；KDIGO，改善全球腎病預后組織；STEMI，ST段抬高心肌梗死；ACEI/ARB，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥；PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；eGFR，估算的腎小球濾過率；CKD，慢性腎??；a，與基線血清肌酸酐比較，P<0.001

表2 兩種診斷標準下CI-AKI患者在不同CKD分期及Mehran分級所占比例[例(%)]

注：CI-AKI，對比劑誘發(fā)的急性腎損傷；CIN，對比劑腎?。籏DIGO，改善全球腎病預后組織；eGFR，估算的腎小球濾過率；CKD，慢性腎病

2.4 不同診斷標準logistic回歸分析情況(表3)

將CI-AKI診斷標準作為單因素進行單因素logistic回歸分析顯示，CIN標準預測MAEs為OR7.40，95%CI4.16～13.15，P<0.001；KDIGO標準預測MAEs為OR6.32，95%CI2.40～16.67，P=0.001。校正年齡、糖尿病史、STEMI史、心功能分級、CKD分期、Mehran評分的多元logistics回歸分析顯示，CIN標準預測MEAs為OR6.69，95%CI3.55～12.61，P<0.001；KDIGO標準預測MEAs為OR8.38，95%CI2.28～0.72，P=0.001。

表3 不同診斷標準logistic回歸分析

注：CIN，對比劑腎??；KDIGO，改善全球腎病預后組織

3 討論

目前由于缺乏公認的診斷標準，各項臨床試驗采用的CI-AKI診斷標準不統(tǒng)一，導致文獻報道的CI-AKI流行病學數(shù)據(jù)存在較大差異，臨床試驗間缺乏可比性。在本研究中，如采用CIN診斷標準，CI-AKI的發(fā)病率為8.7%；而采用KDIGO診斷標準，CI-AKI的發(fā)病率則僅為2.2%。Jabara等[15]研究也提示，在同一人群中采用目前常用的幾個CI-AKI診斷標準，CI-AKI的發(fā)病率可能相差近7%。這些提示統(tǒng)一CI-AKI診斷標準在今后臨床研究中的重要性。

KDIGO標準及CIN標準是不同指南所推薦的CI-AKI診斷標準。由于缺乏大樣本量的隊列研究比較兩種診斷標準的臨床價值，目前采用哪一個標準作為診斷CI-AKI的金標準尚無定論。本研究旨在通過對比兩種診斷標準與行PCI患者的臨床特征及術(shù)后MAEs相關(guān)性的差異，評價這兩種標準的臨床應用價值。首先，本研究發(fā)現(xiàn)KDIGO標準診斷的CI-AKI患者隨著Mehran危險分級增加，患者比例呈現(xiàn)升高的趨勢；而CIN標準診斷的CI-AKI患者中，CKD1期患者比例高達76.3%，Mehran評分≤5分患者比例高達54.8%。這些結(jié)果提示KDIGO標準相較于CIN標準可能更有助于診斷出具有高?；€特征的患者，這可能與患者的基礎腎功能、Mehran評分等傳統(tǒng)CI-AKI高危因素更為相關(guān)。其次，通過logistics回歸分析顯示，KDIGO標準與CIN標準均與患者預后存在顯著的相關(guān)性，均能提示冠狀動脈介入術(shù)后患者的不良預后；但采用多元logistics回歸分析進行校正后，顯示采用KDIGO標準診斷CI-AKI的患者與術(shù)后12個月內(nèi)MAEs有著更顯著的相關(guān)性。這與先前證實的KDIGO標準更有助于確診高危患者相一致。通過上述結(jié)論，提示采用KDIGO標準進行CI-AKI診斷，可能與行PCI患者的高危特征以及術(shù)后MAEs的相關(guān)性更為密切。

本研究也存在以下不足：(1)本研究為單中心回顧性臨床研究，存在入組患者選擇性偏倚的風險。入組患者中CI-AKI高危風險患者比例較低，臨床隨訪12個月MAEs發(fā)生率較低。(2)KDIGO診斷標準中建議對接受對比劑的患者隨訪Scr至給藥后第7天。但由于目前冠狀動脈介入技術(shù)的成熟，部分患者于術(shù)后48 h出院，隨訪術(shù)后第7天腎功能并不符合臨床常規(guī)。已有臨床研究證實，對比劑給藥后并發(fā)CI-AKI患者的Scr水平均于術(shù)后48 h內(nèi)升高，因此本研究中采用了術(shù)后48 h Scr水平替代KDIGO診斷標準中的術(shù)后第7天Scr標準[16]。(3)本研究受制于實際情況，未對患者術(shù)后長期腎功能進行檢測隨訪，也未能觀察到新發(fā)腎替代治療事件。因此，在今后的臨床隨訪中應動態(tài)監(jiān)測患者腎功能變化，以期發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后持續(xù)腎功能損傷患者。(4)本研究的結(jié)論需進行多中心、大樣本量、前瞻性的臨床研究，進一步驗證。

綜上所述，采用KDIGO診斷標準和CIN診斷標準，診斷PCI術(shù)后CI-AKI發(fā)病率存在明顯差異。相較于CIN標準，KDIGO標準可能與行PCI患者的臨床高危特征以及術(shù)后MAEs有著更為顯著的相關(guān)性，但需要更進一步臨床研究對本研究的結(jié)論進行驗證。

[1] McCullough PA. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol， 2008，51(15):1419-1428.

[2] 黃昕，高爽，梁超，等.冠心病患者對比劑腎病防治的最新進展.中國介入心臟病學雜志，2016,24(6)：339-342.

[3] Bartholomew BA, Harjai KJ, Dukkipati S, et al. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification. Am J Cardiol,2004,93(12):1515-1519.

[4] Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis,2002,39(5):930-936.

[5] 李雪, 李德天, 張蓓茹. 造影劑引起急性腎損傷及死亡危險因素分析. 中國實用內(nèi)科雜志,2013,33(1):42-45.

[6] Thomsen HS. Guidelines for contrast media from the European Society of Urogenital Radiology. AJR Am J Roentgenol, 2003,181(6):1463-1471.

[7] Gupta R, Birnbaum Y, Uretsky BF. The renal patient with coronary artery disease: current concepts and dilemmas. J Am Coll Cardiol, 2004,44(7):1343-1353.

[8] Summary of recommendation statements. Kidney Int Suppl(2011),2013,3(3):263-265.

[9] 全國eGFR課題協(xié)作組. MDRD方程在我國慢性腎臟病患者中的改良和評估. 中華腎臟病雜志，2006,22(10):589-595.

[10] Andrassy KM. Comments on 'KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease'. Kidney Int, 2013,84(3):622-623.

[11] Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol, 2004, 44(7): 1393-1399.

[12] James MT, Ghali WA, Knudtson ML, et al. Associations between acute kidney injury and cardiovascular and renal outcomes after coronary angiography. Circulation, 2011, 123(4): 409-416.

[13] Solomon RJ, Mehran R, Natarajan MK, et al. Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(7): 1162-1169.

[14] The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels. 9th edition. Boston：Little and Brown Company, 1994：253-255.

[15] Jabara R, Gadesam RR, Pendyala LK, et al. Impact of the definition utilized on the rate of contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol,2009，103 (12):1657-1662.

[16] Rickli H, Benou K, Ammann P, et al. Time course of serial cystatin C levels in comparison with serum creatinine after application of radiocontrast media. Clin Nephrol，2004,61(2):98-102.

Comparison of diagnostic criteria of 2 different acute renal injury induced by contrast agents in patients after percutaneous coronary intervention

WANGRuo-meng，ZHANGTuo，ZHANGWei-feng，SUNShi-qun，WANGZhi-jing，ZHANGXiang，SHENLing-hong，HEBen.DepartmentofCardiology，RenjiHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200127，China

SHENLing-hong，Email：shenlinghong@medmail.com.cn

Objective To compare two different diagnostic criteria of acute kidney injury induced by contrast media in patients receiving coronary artery intervention, and differences in their correlation with postoperative adverse events. Methods A retrospective analysis of 1063 cases received coronary angiography (CAG) or percutaneous coronary intervention (PCI) in the Heart Center of Renji Hospital from July 2013 to December 2014 was made. Postoperative Contrast-Induced Acute Kidney Injury (CI-AKI) was diagnosed following coronary intervention by using Contrast-Induced Nephropathy (CIN) standards and Kidney Diseases Improving Global Outcomes (KDIGO) standard respectively. The correlation between the two diagnostic criteria and major adverse events (MAEs) risk within 12 months after coronary artery intervention treatment was compared .Results Using the diagnostic criteria of KDIGO, the incidence of CI-AKI was 2.2%, but according to the diagnostic criteria of CIN, the incidence of CI-AKI was 8.7% (P<0.001). In patients diagnosed with KDIGO standard, the proportion of CI -AKI appeared to gradually increase along with the increase in chronic kidney disease (CKD) grades or CI-AKI dangerous stages, while in patients diagnosed with CIN standard, there was an opposite trend. During the 12 months of follow-up, MAEs occurred in 61 patients, the rate of 5.7%. Multiple logistics regression showed that CIN criteria forcasted MAEs with odds ratio=6.69, 95% confidence interval, 3.55-12.61 (P<0.001), while KDIGO criteria forcasted MAEs with odds ratio=8.38, 95% confidence interval, 2.28-30.72 (P=0.001). Conclusions An obvious difference exists in postoperative incidence of CI-AKI following coronary intervention between the KDIGO diagnostic criteria and CIN diagnostic criteria. Compared with CIN criteria, KDIGO criteria may be more related to the high-risk features of patients given coronary artery intervention treatment and their postoperative adverse events. Further clinical studies are needed to verify the conclusions of this study.

Contrast media; Acute kidney injury； Coronary angiography; Percutaneoous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.01.003

國家自然科學基金會(81600518)；上海衛(wèi)生和計劃生育委員會(20164Y0111)

200127 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心內(nèi)科(王若蒙、張拓、張維峰、孫士群、沈玲紅、何奔)；上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院急診科(王若蒙、王志敬、張湘)

沈玲紅，Email：shenlinghong@medmail.com.cn

R692 R541.4

2016-09-25)

注：王若蒙和張拓為本文共同第一作者