高峰

黑龍江參鴿藥業(yè)有限公司 150000

牡丹皮在六味地黃丸生產中的工藝分析

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目的：通過科學的方式優(yōu)化牡丹皮藥材在六味地黃丸藥物中的生產工藝。方法：針對于牡丹皮藥材采用單獨粉碎的操作，并在這個過程中通過對粉碎階段溫度的控制達到對粉碎階段時長的控制。結果：在實驗之中的數(shù)據(jù)顯示當將粉碎階段的時間控制在一小時左右的時候，就能將牡丹皮藥材的粉碎溫度有效的穩(wěn)定在五十攝氏度的范圍之內。結論：這種藥材加工方式具有切實可行的特點，并且在使用過程中能達到促進牡丹皮藥材中丹皮酚相應的轉移率提升的效果。

丹皮酚；牡丹皮；六味地黃丸

牡丹皮作為藥材入藥的歷史比較悠久，在古代人們就已經(jīng)認識到了牡丹皮的藥用價值，并且在現(xiàn)代的藥物制作過程中牡丹皮依舊發(fā)揮著極為重要的作用，在我國目前的《中國藥典》之中就收入了大量含有牡丹皮的藥方，并且在藥典收錄的藥方之中，大部分都是在牡丹皮粉碎之后直接入藥進行藥物的制作，在這些以牡丹皮作為主要成分的藥品中有一些是人們比較熟悉的，比如六味地黃丸、麥味地黃丸、桂附地黃丸、養(yǎng)陰清肺丸等等。牡丹皮這一藥材有著極高的藥用價值，能起到清熱涼血以及活血化瘀的優(yōu)良功效，在現(xiàn)代醫(yī)學對于牡丹皮的進一步研究之后，從化學構成角度對牡丹皮藥材有了進一步的分析，發(fā)現(xiàn)牡丹皮之所以具有如此優(yōu)良的效果，主要是牡丹皮之中的丹皮酚物質發(fā)揮了效果，丹皮酚這種物質在其熔點方面有著比較低的特點，當溫度處在四十九攝氏度到五十一攝氏度之間的時候就會融化，并且這種物質還具有容易升華的特點，同時在認識到牡丹皮中主要藥用成分是丹皮酚之后，丹皮酚這種物質的相應含量也就成為了對中成藥的品質進行評價的關鍵指標。但是在目前實施藥物制作的時候，由于生產工藝等方面的影響，使得丹皮酚物質在制藥過程中轉移率比較低，不僅使得牡丹皮藥材原材料造成了浪費，同時也在一定程度上影響了藥物的制作質量，為了解決這一問題，本次實驗之中就以六味地黃丸作為實驗案例，采用新型的牡丹皮粉碎工藝，通過在牡丹皮的粉碎過程中實施單獨粉碎的工藝，來達到對粉碎階段溫度數(shù)值、時間長度進行有效控制的目的，以期通過這些措施有效的控制牡丹皮之中丹皮酚相應的轉移率，最終促進藥物制作品質方面的提升。

1.器與試藥

LC-2010AHT高效液相色譜儀（島津）；KQ-500型超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；T-214萬分之一分析天平（美國DENVER公司）；TB-215D十萬分之一分析天平（美國DENVER公司）；YCSG-6乙醇氣體中藥滅菌器（邢臺市醫(yī)療器械廠）；TF-700D粉碎機（天津市中藥機械廠）。甲醇為色譜純（天津市四友生物醫(yī)學技術有限公司）；水為自制雙蒸水；丹皮酚對照品（110708-200506，中國食品藥品檢定研究院）；六味地黃丸（9g/丸，批號分別為 20120101，20120102，20120103，20120104，20120105，20120106），由山西振東開元制藥有限公司生產。

2.方法和結果

2.1 色譜條件

大連依利特色譜柱（4.6mm×250mm，5μm)，柱溫24℃，流動相甲醇-水（70:30），流速 1.0mL/min，檢測波長 274nm。按此色譜條件進行測定，結果顯示丹皮酚與其他組分色譜峰基線分離，理論板數(shù)不低于3500。

2.2 對照品溶液的制備

精密稱取丹皮酚對照品適量，加甲醇制成濃度為 20μg/mL的丹皮酚對照品溶液，搖勻。

2.3 供試品溶液的制備

取本品適量，剪碎，精密稱取0.4g，置具塞錐形瓶中，精密加入50%甲醇50mL，密塞，稱定重量，超聲（功率250W，頻率33kHz）處理45min，放冷，用50%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液。

2.4 陰性樣品溶液的制備

取六味地黃丸陰性樣品，剪碎，精密稱取適量，按 2.3項下的方法制備陰性樣品溶液。

2.5 藥典工藝

按藥典工藝（熟地黃、山茱萸、牡丹皮等6味藥材滅菌→配料→粉碎→混勻→加煉蜜→制丸）生產3批六味地黃丸，測得每丸（18g）所含丹皮酚含量，該工藝生產的六味地黃丸中丹皮酚的含量平均為12.38mg/丸，

2.5.1 滅菌工藝對丹皮酚含量的影響

選用同批（批號20120101）牡丹皮藥材，測定3個樣品的平均值。在相同工藝條件下（溫度60℃、蒸汽壓力≤0.2mPa）進行乙醇滅菌，測定滅菌前后的牡丹皮藥材丹皮酚含量，其損耗率平均為16.5%

2.5.2 粉碎工藝對丹皮酚含量的影響

選用同批（批號20120101）牡丹皮藥材，測定3個樣品的平均值。在相同工藝條件下（粉碎時間 40min）經(jīng)同一粉碎機粉碎后，對粉碎前后牡丹皮藥材測定丹皮酚含量。粉碎過程中丹皮酚含量平均損耗率為50%，是影響丹皮酚含量的關鍵步驟。

2.5.3 粉碎溫度對丹皮酚含量的影響

在實際生產過程中，粉碎一批量六味地黃丸藥材（每批次配方1000kg）需8h左右，連續(xù)長時間的粉碎過程使得粉碎機溫度上升、藥粉溫度可高達80℃。生產3批六味地黃樣品，在粉碎過程中2h、5h、7h抽取樣品測定藥粉溫度和丹皮酚含量?？芍?，藥粉溫度控制在50℃左右，丹皮酚含量損失較少。

2.6 新工藝

由于牡丹皮在處方比例中占1/10，如對牡丹皮采用單獨粉碎，可縮短牡丹皮藥材在機膛內的時間（約減少 7h），從而減少牡丹皮因高溫條件而造成的丹皮酚損失。初步確定含牡丹皮藥材的成方制劑其粉碎混合工序工藝為：牡丹皮藥材先行單獨粉碎→除牡丹皮外其余藥材粉碎→采用等量遞增法混合兩種藥粉至均勻。牡丹皮藥材在六味地黃丸生產中采用新粉碎工藝，其實驗結果。

2.7 工藝改變前后轉移率以牡丹皮藥材丹皮酚含量2.0%計算六味地黃丸處方中的含量，按70%的轉移率應為7.198mg/丸

3.討論

丹皮酚為白色或微黃色有光澤的針狀結晶，無色針狀結晶（乙醇），熔點49℃-51℃，氣味特殊，味微辣，易溶于乙醇和甲醇中，稍溶于水，在熱水中溶解，不溶于冷水，能隨水蒸汽揮發(fā)。丹皮酚可隨水蒸氣蒸餾，且在紫外光區(qū)有強烈吸收，在274nm波長處E（1%1cm）為862，利用此性質可用紫外分光光度計進行測定。所以牡丹皮屬于比較容易發(fā)生升華的藥材，在進行藥品制作的過程之中應該在低溫環(huán)境中進行粉碎，但在實際的制作過程中由于種種干擾因素的影響，使得這一目標在實際的施工中難以達成。。以丹皮酚的轉移率為參數(shù)進行研究，理論上牡丹皮藥材（丹皮酚含量 2.0%）在六味地黃丸處方中的含量以丹皮酚計為 10.29mg/丸，按70%的轉移率應為7.198mg/丸，而實際轉移率60%左右。對于工藝相對簡單的大蜜丸，此轉移率較低，通過丹皮酚的轉移率，發(fā)現(xiàn)藥材粉碎方式是關鍵步驟。丹皮酚具有升華性，且熔點低，在粉碎過程中由于機膛溫度高，粉碎后的藥粉溫度高于70℃，易造成丹皮酚的加速升華，加之成方制劑中藥材量大，粉碎時間過長，導致藥粉中丹皮酚含量明顯下降。為此，應該控制粉碎過程中的關鍵因素——粉碎方式。采用牡丹皮藥材單獨粉碎，即在機器等零部件處于室溫狀態(tài)下，利用1h左右的時間對牡丹皮藥材先行粉碎，也可達到目的。采用新的粉碎工藝條件下所得成品丹皮酚含量較藥典標準提高了 21.23%，大大提高了丹皮酚的轉移率，同時提高了藥材的有效利用率，節(jié)約了成本

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