李小玲

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 南寧 530003）

·綜述·

淺論對(duì)遺傳因素所致兒童智力障礙進(jìn)行診斷的方法

李小玲

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 南寧 530003）

兒童智力障礙是兒科臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病是由多種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。明確兒童智力障礙的發(fā)病原因、對(duì)該病患兒的病情進(jìn)行早期診斷對(duì)于改善其預(yù)后具有重要的意義。本文通過(guò)對(duì)導(dǎo)致兒童智力障礙發(fā)生的遺傳因素及由遺傳因素所致兒童智力障礙的診斷方法進(jìn)行分析，以期提高該類型兒童智力障礙患兒的診治效果，改善其預(yù)后。

兒童智力障礙；遺傳因素；診斷方法

兒童智力障礙是兒科臨床上致殘率較高的一種疾病，是指兒童在機(jī)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的認(rèn)知能力（即其韋氏兒童智力測(cè)驗(yàn)的結(jié)果＜70分）低于同齡人、社會(huì)適應(yīng)能力存在明顯障礙的疾病[1]。該病的發(fā)病率約為1%～3%。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)兒童智力障礙發(fā)病原因的研究不斷深入，尤其對(duì)遺傳因素在該病發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行了大量的研究。在本次研究中，筆者通過(guò)對(duì)導(dǎo)致兒童智力障礙發(fā)生的遺傳因素及由遺傳因素所致兒童智力障礙的診斷方法進(jìn)行分析，以期提高該類型兒童智力障礙的診治效果，從而改善患兒的預(yù)后。

1 對(duì)兒童智力障礙病因的分析

1.1 由非遺傳因素所致兒童智力障礙的病因

兒童智力障礙發(fā)病原因的異質(zhì)性較高。大量的臨床調(diào)查資料顯示，在導(dǎo)致兒童智力障礙發(fā)病的原因中，非遺傳因素（即外在環(huán)境因素）所占的比例約為20%，具體包括產(chǎn)婦在圍生期發(fā)生嚴(yán)重感染、產(chǎn)婦存在孕期營(yíng)養(yǎng)不良、早產(chǎn)、胎兒長(zhǎng)期宮內(nèi)缺氧、產(chǎn)婦有外傷史、產(chǎn)婦大量或長(zhǎng)期使用神經(jīng)毒性藥物等。此外，文化教育的缺陷也是導(dǎo)致兒童智力障礙發(fā)生的外部原因之一[2]。

1.2 由遺傳因素所致兒童智力障礙的病因

已有的臨床研究結(jié)果證實(shí)，在導(dǎo)致兒童智力障礙發(fā)病的原因中，遺傳因素（包括染色體異常、單基因病變、多基因病變及線粒體疾病等）所占的比例達(dá)25%以上。在患有智力障礙的兒童中，約有65%的中-重度智力障礙患兒、20%的輕度智力障礙患兒發(fā)病的原因均為遺傳因素[3]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，在重度智力障礙患兒中，有25%的患兒存在染色體異常的現(xiàn)象，其中存在性染色體異常的患兒占染色體異常患兒總數(shù)的10%～12%，發(fā)生基因突變的患兒占染色體異常患兒總數(shù)的16%～39%，存在常染色體異常的患兒占染色體異?；純嚎倲?shù)的10%～20%[4]。

1.2.1 染色體異常與兒童智力障礙 染色體異常也叫染色體發(fā)育不全，其分類包括染色體數(shù)量畸變和染色體結(jié)構(gòu)畸變。其中，染色體數(shù)量畸變是指染色體的數(shù)目增多、減少和出現(xiàn)三倍體；染色體結(jié)構(gòu)畸變是指染色體的結(jié)構(gòu)發(fā)生平衡易位、缺失、重復(fù)、非整體倍、雙著絲粒染色體、環(huán)狀染色體及標(biāo)記染色體等。傳統(tǒng)的染色體分析法在進(jìn)行兒童智力障礙病因檢測(cè)中的應(yīng)用最早。在應(yīng)用此法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，5～10 Mb以上的染色體異常都能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷[5]。有10%的智力障礙患兒可經(jīng)傳統(tǒng)的染色體分析法確定發(fā)病的真正原因。有調(diào)查資料顯示，在由染色體異常所致智力障礙患兒中，由21-三體綜合征所致智力障礙患兒所占的比例達(dá)2/3，其次為由X染色體非整倍體所致智力障礙患兒[6]。目前，在臨床上，由染色體非整體倍、染色體缺失、重復(fù)所致的兒童智力障礙極易被確診。對(duì)由染色體平衡易位、環(huán)狀染色體、標(biāo)記染色體所致的兒童智力障礙進(jìn)行確診則存在較大的困難。

1.2.2 單基因病變與兒童智力障礙 單基因病變與智力障礙的發(fā)生密切相關(guān)。約有8%的智力障礙患者存在單基因突變，包括常染色體的單基因突變和性染色體的單基因突變。其中，以脆性X綜合征基因FMR1突變最為常見(jiàn)，其在男性中的發(fā)病率約為1/6000。目前，在X染色體上共發(fā)現(xiàn)84個(gè)與智力障礙相關(guān)的基因。有調(diào)查資料顯示，智力障礙在男性、女性中的發(fā)病比例約為1.3：1。這一調(diào)查結(jié)果證實(shí)，X染色體異常與兒童智力障礙的發(fā)生密切相關(guān)[7]。在X染色體上存在的可導(dǎo)致智力障礙發(fā)生的致病基因數(shù)量相對(duì)較多[8]。

1.2.3 多基因病變與兒童智力障礙 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多基因異常是誘發(fā)智力障礙的一個(gè)主要因素。在兒童智力障礙的發(fā)病因素中，該因素所占的比例約為7%。與單基因病變和染色體病變不同，由多基因病變導(dǎo)致的兒童智力或行為發(fā)育異常（如孤獨(dú)癥譜系障礙及精神分裂癥等）較多[9]。

1.2.4 線粒體疾病與兒童智力障礙 線粒體疾病是由遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，使ATP發(fā)生合成障礙、能量來(lái)源不足所致的異質(zhì)性病變。線粒體基因突變可導(dǎo)致大腦發(fā)育異常或大腦功能受損，其原因可能與線粒體是與能量代謝密切相關(guān)的細(xì)胞器，而大腦發(fā)育所需要的能量多、對(duì)線粒體功能的依賴性強(qiáng)有關(guān)[10]。

2 對(duì)由遺傳因素所致兒童智力障礙診斷方法的分析

近年來(lái)，隨著高通量檢測(cè)技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，由遺傳因素所致兒童智力障礙的檢出率逐漸升高?，F(xiàn)將臨床上對(duì)由遺傳因素所致兒童智力障礙進(jìn)行檢測(cè)和診斷的方法介紹如下。

2.1 進(jìn)行G顯帶核型分析與FISH檢測(cè)

當(dāng)智力障礙患兒滿足以下條件時(shí)，可對(duì)其進(jìn)行G顯帶核型分析：1）存在可識(shí)別的經(jīng)核型分析確診的染色體綜合征；2）進(jìn)行核型分析后可檢測(cè)出明確的染色體重排序列特征；3）其母親存在反復(fù)流產(chǎn)史及不孕史，或存在相關(guān)的家族性病史。對(duì)于被高度懷疑為由某種已知染色體缺失、重復(fù)導(dǎo)致智力障礙的患兒，可將FISH（熒光原位雜交技術(shù)）檢測(cè)作為其首選的檢測(cè)方法。不過(guò)，對(duì)患兒進(jìn)行FISH檢驗(yàn)的結(jié)果若為陰性，則需對(duì)其進(jìn)行CMA（基因芯片技術(shù)）檢測(cè)[11]。

2.2 進(jìn)行CMA檢測(cè)

CMA和SNP-array（單核苷酸多態(tài)性-微陣列比較基因組雜交技術(shù)）都是目前臨床上進(jìn)行基因芯片分析時(shí)使用的主流技術(shù)。CMA是臨床上對(duì)由不明原因?qū)е碌腉DD/ID（全面精神發(fā)育遲緩/智力障礙）進(jìn)行遺傳學(xué)診斷最常用的檢測(cè)方法，其診斷的陽(yáng)性率在15%～20%之間[12]。SNP-array可對(duì)單親二倍體、三倍體及嵌合比在5%以上的染色體嵌合進(jìn)行檢測(cè)[13]。

2.3 用二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)

進(jìn)行Sanger測(cè)序是臨床上診斷單基因病變的金標(biāo)準(zhǔn)。不過(guò)，由于這一檢測(cè)技術(shù)的通量較小，故在對(duì)多個(gè)基因片段或樣本進(jìn)行測(cè)序操作時(shí)所需的時(shí)間較長(zhǎng)、操作較繁瑣、費(fèi)用較昂貴。二代測(cè)序技術(shù)則具有通量相對(duì)較大、檢測(cè)費(fèi)用較低、可對(duì)內(nèi)外顯子組或全基因組進(jìn)行測(cè)序等優(yōu)點(diǎn)，故在臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中的應(yīng)用廣泛[14]。

3 展望

受當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平的限制，約有50%智力障礙患兒的發(fā)病原因仍未明確。不過(guò)，筆者相信，隨著現(xiàn)代基因分析技術(shù)和檢測(cè)技術(shù)的不斷提高，臨床上診斷由遺傳因素所致兒童智力障礙的水平也會(huì)逐漸提高。這對(duì)于提高這類型智力障礙的診治效果，改善患兒的預(yù)后都具有重要的意義。

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2095-7629-（2017）17-0021-02

李小玲，女，漢族，1982年2月13日出生，廣西桂平市人，研究生（在職），廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒童保健科主治醫(yī)師，研究或發(fā)展方向?yàn)閮和l(fā)育與行為