孫冬雪+趙東明

摘 要：我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈環(huán)境檢測工作和藥品生產(chǎn)環(huán)境的要求越來越嚴格，并且對風險評估和空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗證結果也越來越重視。本文針對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈環(huán)境檢測的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)潔凈環(huán)境的相對濕度控制對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈環(huán)境檢測有一定影響。

關鍵詞：藥品生產(chǎn)；潔凈區(qū)域；相對濕度

隨著2015年版《中國藥典》及新版GMP在我國制藥行業(yè)中不斷深入和推廣，藥品的質(zhì)量控制越來越受到人們的關注。自2015年來，我國現(xiàn)行新版GMP中對無菌藥品生產(chǎn)的要求在不斷提高，包括潔凈環(huán)境廠和設備的設計，潔凈度級別的要求，潔凈環(huán)境檢測，無菌操作[1]等。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈環(huán)境檢測工作和藥品生產(chǎn)環(huán)境的要求越來越嚴格，并且對風險評估和空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗證結果也越來越重視。本文針對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈環(huán)境檢測的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)潔凈環(huán)境的相對濕度控制對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈環(huán)境檢測有一定影響，就此問題，抒發(fā)己見。

1控制相對濕度在藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中的現(xiàn)狀

1.1缺乏控制相對濕度的手段

很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的空調(diào)凈化系統(tǒng)并沒有在中央空調(diào)凈化系統(tǒng)中安裝加濕和除濕系統(tǒng)，甚至沒有按照加濕和除濕的操作規(guī)程嚴格實施，這些原因大概是與企業(yè)為了節(jié)省成本、對“相對濕度”控制意識缺乏并且存在僥幸心理有關。

1.2控制相對濕度對藥品質(zhì)量的重要性

很多醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)對于相對濕度控制在45%—65%，溫度控制在 18—26 ℃之間，其實是考慮到生產(chǎn)人員在操作環(huán)境中的舒適性，而相對濕度和溫度對藥品的質(zhì)量影響卻并沒有很大。拿中國北方城市哈爾濱和南方城市廣州來做個比較，哈爾濱年平均溫度3.6℃。最冷的1月份，平均氣溫為零下13.2℃至零下24.8℃，最熱的7月份，平均氣溫為18.1℃至22.8℃。全年溫差可達到60℃，年平均降水量占全年的60%-70%，因此對室內(nèi)外溫差的控制是個挑戰(zhàn)。廣州年平均溫度22℃，最熱月（七月）平均氣溫28.5℃，最冷月（一月）平均氣溫13.3℃，極端最低溫度0℃，最高溫度39.1℃。平均相對濕度為68%。從上述比較中可以看出在全國范圍內(nèi)施行藥品生產(chǎn)企業(yè)環(huán)境相對濕度控制的重要性。

2. 相對濕度對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的影響

2.1對原料藥的影響

相對濕度表示空氣中的絕對濕度與同溫度下的飽和絕對濕度的百分比，也就是指在一定時間內(nèi)，某處空氣中所含水汽量與該氣溫下飽和水汽量的百分比。相對濕度與空氣中的含水汽量成正比，因此相對濕度直接影響到原料藥及輔料的水分含量。水分含量的多少，對藥物的穩(wěn)定性、理化性狀及含量等都可能產(chǎn)生影響。所以多數(shù)原料藥、輔料的質(zhì)量標準中都規(guī)定有水分檢查項。根據(jù)水分子與藥物分子之間結合的緊密程度，藥物中的水分可以簡單地分為結合水和吸附水。不同的原料藥規(guī)定的水分限度不同，原料藥的引濕性不同，水分有高有低。按照規(guī)定[1-3]，物料的貯存要求密閉、干燥或者在陰涼處保存，但在藥品生產(chǎn)過程中，物料必然要開封、流轉、暫存，因此，潔凈環(huán)境中相對濕度必然會對物料產(chǎn)生影響。

2.2對固體制劑的影響

以膠囊機為例，相對濕度過高或過低都會對膠囊劑產(chǎn)生一定影響。一般來說，相對濕度大于60%時對膠囊劑產(chǎn)生的影響比較大，會使膠囊產(chǎn)生軟化、變粘、膨脹、吸濕、內(nèi)容物結塊甚至微生物滋生等情況。據(jù)研究表明[4-5]，氯霉素膠囊劑在相對濕度 49%，32周后，溶出度變化不明顯，相對濕度80%，4周后溶出度很差，可見相對濕度對藥品產(chǎn)生的影響很大。相對濕度還可對藥品造成很多影響：比如中成藥片劑稀釋后易產(chǎn)生霉變、花斑、裂片等；中藥顆粒劑、丸劑吸濕使得水分含量超標，影響藥品質(zhì)量。如果生產(chǎn)環(huán)境過于干燥，片劑、膠囊劑會發(fā)生脆裂易碎的現(xiàn)象。

2.3對注射劑的影響

現(xiàn)在市售粉針藥品大都通過離心機進行固液分離得到無菌固體精濕品，在生產(chǎn)過程中相對濕度過低會產(chǎn)生靜電，靜電會吸附粉塵、雜物等在無菌藥品上，導致異物吸入，后期的干燥過程中又無法除去，從而產(chǎn)生了注射劑可見異物檢查出現(xiàn)毛點[6-7]，影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量和使用安全性。

2.4相對濕度對空氣凈化系統(tǒng)濾過質(zhì)量的影響

在藥品生產(chǎn)過程中被過濾氣流濕度增大可使微粒的穿透能力提高，從而降低過濾器的使用效率。有研究表明[8-9]，用苯酚—糖醛樹脂黏結的玻璃纖維濾紙來過濾細菌，結果細菌對未經(jīng)干燥的過濾器紙穿透深度比對干燥的濾紙的穿透深度深?？梢娤鄬穸鹊拇笮苯佑绊戇^來長期的濾過質(zhì)量，并影響環(huán)境的潔凈程度和藥品的質(zhì)量。

2.5相對濕度對潔凈度的影響

我國新版GMP規(guī)定對潔凈環(huán)境的監(jiān)測所包括的非生物微粒和生物微粒，統(tǒng)稱微粒。顆粒直徑0.01—0.1μm 的叫做凝結核。凝結核包含兩大類，其中一類吸水性很強易溶于水叫做溶解性凝結核；另外一類是不溶于水但能被水濕潤的稱為吸濕性凝結核，而凝結核進一步溶解和增大取決于相對濕度[10-11]。當相對濕度為95%時，微粒半徑要比相對濕度為40%時增大1.3倍。當降水量大的季節(jié)來到時，我們經(jīng)常檢測出小微粒多且分布極不穩(wěn)定的結果，所以相對濕度會影響塵埃粒子數(shù)量，并間接影響沉降菌和浮游菌數(shù)量，影響藥品質(zhì)量。

3建議與討論

3.1加強潔凈室（區(qū)）壓差控制

GMP （2010年修訂）規(guī)定，空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10Pa，空氣潔凈級別相同的區(qū)域產(chǎn)塵量大的操作室應保持相對負壓。但在實際廠房建設過程中技術水平良莠不齊，指標很難達到。因此我們可以從三個方面來考慮正壓控制：第一，人員走向與物流走向。在靜態(tài)情況下，室內(nèi)主要的污染源是人。藥品生產(chǎn)人員浸出生產(chǎn)區(qū)要更衣、消毒，潔凈室的潔凈度必然降低，如果正壓控制得好只會有25%的灰塵帶入，若人員不停留、換氣次數(shù)符合規(guī)定，潔凈室會在1～2min恢復原有的潔凈度級別。就物流走向而言，污染源主要有：1、外物本身帶入的灰塵；2、開門時帶入的外界灰塵，所以進入潔凈區(qū)的對外緩沖與下一工序間或潔凈走廊等應保持一定的正壓控制。第二，控制工藝產(chǎn)塵及產(chǎn)塵量相對大小。在生產(chǎn)潔凈區(qū)中，微塵主要來自于：壓片、原料從包裝袋中倒出、人員走動或滯留等原因。在實際過程中我們要考慮人員走動、滯留對潔凈室的影響，并依照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中規(guī)定：空氣潔凈級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應保持相對負壓。第三，控制壓差梯度大小。依照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）同一級別產(chǎn)塵大的房間的壓差梯度大小沒有明確規(guī)定，很多企業(yè)認為只要負壓即可。所以應從動態(tài)的角度看，生產(chǎn)時，在粉末稱量過程中如瞬間引起稱量室潔凈度降低，應按“不同潔凈區(qū)間壓差大于5pa”執(zhí)行；在產(chǎn)塵較大的壓片室，壓片時粉塵濃度高，且為避免藥物粉末外泄到其他潔凈區(qū)，可考慮潔凈室壓差低于相臨潔凈區(qū)10pa 。

3.2討論

在我國現(xiàn)行的GMP中，藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術力量參差不齊，空調(diào)系統(tǒng)凈化系統(tǒng)認證的推行也缺乏力度，所以潔凈室（區(qū)）施工、設計、驗收規(guī)范的驗收需要有關部門盡早制定出相應的標準。還有就是嚴格控制生產(chǎn)過程及影響生產(chǎn)質(zhì)量的各種環(huán)境因素，針對塵埃粒子、沉降菌及相對濕度這樣的重要參數(shù)一定不能馬虎。制定生產(chǎn)控制質(zhì)量模式，將藥品質(zhì)量控制結合生產(chǎn)環(huán)節(jié)的環(huán)境控制綜合控制藥品的質(zhì)量，并最終嚴格檢驗產(chǎn)品產(chǎn)，保證藥品質(zhì)量。

參考文獻

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[11]馮素素，秦蘭.過濾器全采樣粒子計數(shù)器法撿漏：中國，200910012495. X [P]. 2016-01-23.

作者簡介：孫冬雪，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，藥師，150025，大專，1984年生，研究方向：藥學相關。