林 瑩， 李彥華， 郭新紅， 徐 勇， 李玉峰， 劉昱圻

1.解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院 心血管內(nèi)科，海南 三亞 572013

·論 著·

特殊肺血栓栓塞癥抗凝治療3例分析

林 瑩1,2， 李彥華1， 郭新紅1， 徐 勇1， 李玉峰1， 劉昱圻1

1.解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院 心血管內(nèi)科，海南 三亞 572013

目的 通過分析傳統(tǒng)及新型口服抗凝藥的特點，探討肺血栓栓塞癥(PTE)的規(guī)范化、個體化抗凝治療。方法 回顧性分析3例病情特殊的PTE患者的臨床資料，并進行相關文獻復習。結果 3例患者分別為高血壓、腎功能不全、房顫、亞臨床甲狀腺功能減退癥、銀屑病合并PTE，自身免疫性溶血性貧血合并PTE，肺隱球菌病合并PTE，分別給予利伐沙班、華法林、達比加群進行抗凝治療，效果良好。結論 PTE患者行規(guī)范化、個體化抗凝治療可提高存活率。

肺血栓栓塞癥； 肺栓塞； 新型口服抗凝藥； 抗凝治療

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是肺栓塞的一種特殊類型，其栓子來源于靜脈系統(tǒng)或右心系統(tǒng)，以下肢深靜脈居多，引起肺動脈或其分支堵塞，導致肺循環(huán)及呼吸功能障礙。PTE與深靜脈血栓形成統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥[1]。全球PTE年發(fā)病率達1.5‰，病死率達15%；我國PTE病死率達20%～30%，僅次于腫瘤、心肌梗死，占全部病死原因的第3位，且以老年患者居多[2]?？鼓侵委烶TE的基礎，貫穿整個治療階段?？诜鼓幇▊鹘y(tǒng)的華法林與近年出現(xiàn)的新型口服抗凝藥，為PTE患者提供更多的治療選擇。本研究選取2015年9月至2016年9月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科治療的3例特殊PTE患者，分析其臨床資料，探討不同合并癥的PTE患者的規(guī)范化、個體化抗凝方案，并總結新型口服抗凝藥在PTE中的應用與進展?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本組3例患者，均為男性，年齡65～72歲，平均年齡68.3歲。3例患者均經(jīng)肺CT造影確診為PTE，可見肺動脈內(nèi)充盈缺損。3例患者分別合并高血壓、腎功能不全、房顫、亞臨床甲狀腺功能減退癥、銀屑病，自身免疫性溶血性貧血，肺隱球菌病。其中，胸悶、憋氣2例；雙下肢水腫1例；咯血1例； D-二聚體升高(根據(jù)2014年肺栓塞指南推薦使用的年齡校正界值：年齡×10 μg/L[3])2例；行肺動脈造影并植入腔靜脈濾器1例；心臟彩超估測肺動脈壓升高1例。

1.2 研究方法 分別給予3例患者利伐沙班、華法林、達比加群進行抗凝治療，評價治療效果。

2 結果

3例患者經(jīng)過不同時間的抗凝治療后，效果良好，無新發(fā)血栓或出血事件發(fā)生。

3 典型病例

例1，患者男性，72歲，因“雙下肢乏力3 d”入院。既往高血壓、腎功能不全、房顫、亞臨床甲狀腺功能減退癥、銀屑病病史，長期口服華法林、厄貝沙坦。患者1年前因“咯血”在外院確診為小灶肺栓塞。入我院行下肢血管超聲示下肢動脈硬化伴斑塊形成，左側股總靜脈、股深靜脈近端、股淺靜脈、大隱靜脈血栓形成；心臟超聲示左室射血分數(shù)64%，左房擴大，室間隔稍厚；氧分壓85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，D-二聚體13.76 μg/ml。再行右心導管、肺動脈造影、下肢靜脈造影及下腔靜脈濾器植入術。造影示左側造影劑沿大隱靜脈回流為主，脛前及脛后靜脈可見多處充盈缺損，股靜脈及髂總靜脈未顯影，考慮大量血栓形成；右側大隱靜脈、脛前及脛后靜脈可見多處充盈缺損，股靜脈及髂總靜脈顯影尚可，左側髂總靜脈大塊浮游血栓漂浮，下腔靜脈壁存在多處浮游血栓；雙側肺動脈主干未見明顯充盈缺損，雙側遠端肺動脈顯影不佳，肺靜脈回流正常。于右側腎靜脈下方、距離左右髂總靜脈開口>10 cm處植入濾器。給予利伐沙班15 mg，每天2次，第22天開始，改為20 mg，每天1次維持?；颊咧委熀棉D后出院。出院后3個月復查胸部X線影像及血管超聲，未見濾器移位，血管超聲示腔靜脈無血栓征象，左側髂外靜脈血栓機化伴再通，雙下肢靜脈無血栓。

例2，患者男性，68歲，因“發(fā)作性胸悶、氣短半年，加重1個月”入院。既往自身免疫性溶血性貧血病史，長期口服醋酸潑尼松治療。入院前1個月在外院行肺動脈CT示左右肺動脈內(nèi)可見充盈缺損，肺動脈遠端充盈尚可。入我院行下肢靜脈超聲示無靜脈血栓；心臟超聲示左室射血分數(shù)61%，舒張功能輕度減低，三尖瓣、肺動脈瓣輕度反流；血紅蛋白76 g/L，紅細胞2.03×1012個/L，血小板59×109個/L，D-二聚體0.70 μg/ml；血氧分壓76 mmHg。給予低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝，華法林每天1次3 mg，5 d后國際標準化比值達標，停用低分子肝素，繼續(xù)口服華法林治療12 d緩解后出院。出院后繼續(xù)華法林治療6個月，復查肺血管CT明顯好轉。

例3，患者男性，65歲，因“活動后喘憋4個月”入院。外院肺動脈CT示肺栓塞，口服華法林治療。近期因頻繁“感冒”接受抗生素治療，國際標準化比值監(jiān)測不達標，入院前2個月明確診斷為肺隱球菌病，目前接受氟康唑治療。入我院查下肢靜脈超聲未見異常；心臟超聲示肺動脈增寬，重度肺動脈高壓，右心擴大，右室收縮功能正常低限，三尖瓣中度反流，少-中量心包積液，左室舒張功能輕度減低；國際標準化比值1.5，D-二聚體0.58 μg/ml；氧分壓71 mmHg。入院后停用華法林，國際標準化比值<2.0時更換為達比加群每天2次、每次150 mg，同時給予波生坦每天2次、每次62.5 mg治療肺動脈高壓。3個月后復查肺血管CT示下肺基底段動脈分支可見局限性充盈缺損，較前改善；心臟超聲示中度肺動脈高壓。

4 討論

抗凝治療作為PTE治療的主要手段，可使PTE患者總病死率從30%下降至2%～8%[4]。因此，合理、規(guī)范及個體化抗凝治療至關重要。

常見口服抗凝藥有以下幾種：(1)傳統(tǒng)口服抗凝藥物：以華法林為代表，通過抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成發(fā)揮抗凝作用。該類抗凝藥療效確切，廣泛應用于多種疾病的抗凝治療，但其治療窗窄，個體差異大，易與藥物或食物發(fā)生作用，因此必須長期監(jiān)測國際化標準比值以調(diào)整用量。(2)新型口服抗凝藥(NOACs)：①凝血因子Ⅹa 抑制劑：a.利伐沙班是第一個上市的直接Ⅹa因子抑制劑，無需抗凝血酶Ⅲ輔助，不僅抑制游離Ⅹa因子，還可抑制凝血酶原復合物中纖維蛋白結合的Ⅹa因子，在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用。該藥吸收迅速，2～4 h達血漿峰濃度，半衰期為7～11 h，生物利用度為80%～100%，1/3以原型經(jīng)腎排泄，2/3經(jīng)肝代謝。多項研究表明，利伐沙班單藥治療方案不亞于肺栓塞標準治療方法，中國人群對利伐沙班也有很好的耐受性，該藥有望成為抗凝治療首選[5-6]。b.阿哌沙班也是高選擇性Ⅹa 因子直接抑制劑，口服后吸收迅速，3～4 h達血漿峰濃度，其半衰期為10～14 h，生物利用度>50%，經(jīng)肝腎途徑代謝，極少發(fā)生藥物相互作用。Lassen等[7]研究指出，與依諾肝素比較，阿哌沙班對髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后患者的血栓預防有效，且出血事件未增加。但是，Goldhaber等[8]認為，阿哌沙班在住院患者靜脈血栓栓塞預防中并不優(yōu)于依諾肝素，且顯著增加大出血事件。②凝血酶Ⅱa直接抑制劑：達比加群酯是第一個進入臨床的非維生素K 拮抗劑類藥，該藥為前體藥，需在體內(nèi)轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群，并與凝血酶的纖維蛋白特異性結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷血栓形成。該藥口服后吸收迅速，1.5～2.0 h達血漿峰濃度，其半衰期為14～17 h，生物利用度為72%，80%以上經(jīng)腎清除，在腎功能不全患者中應減量并加強腎功能監(jiān)測。2015年歐洲非瓣膜性房顫預防腦卒中指南中不推薦應用于肌酐清除率<15 ml/min的患者[9]。Schulman等[10]的研究表明，達比加群與華法林對急性靜脈血栓栓塞治療有效性及安全性與華法林相當，且不需實驗室監(jiān)測。該藥現(xiàn)已在歐美國家批準應用于膝關節(jié)或髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的預防，也可作為靜脈血栓栓塞的長期抗凝治療，降低血栓再發(fā)生的概率，但因該研究中患者多已排除高危出血風險，所以臨床實際應用的安全性問題需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)[11]。

針對有不同合并癥的PTE患者，需要規(guī)范化、個體化地選擇口服抗凝藥進行治療。例1患者基礎疾病較多，合并高血壓、腎功能不全、房顫、亞臨床甲狀腺功能減退癥、銀屑病、下肢深靜脈血栓，機體處于高凝狀態(tài)。根據(jù)2011年中華醫(yī)學會放射學分會介入學組專家共識，經(jīng)過積極抗凝治療后，靜脈血栓仍復發(fā)、深靜脈血栓伴有PTE或易栓癥、髂靜脈及以上漂浮血栓等是腔靜脈濾器植入絕對適應證[12]。濾器能將PTE的發(fā)生概率由60%～70%降至2.65%～5.80%，卻不能杜絕其發(fā)生。究其原因，可能與濾器傾斜角度過大、濾器上方附著血栓脫落、小栓子(<3 mm)未能攔截、高凝狀態(tài)未糾正等因素有關[13]。因此，濾器置入術后仍需常規(guī)抗凝。該患者應用利伐沙班抗凝的主要原因有以下兩點：(1)患者既往應用華法林，在治療窗內(nèi)的時間<65%，且亞洲人對華法林尤其敏感，盡管采用較低的國際標準化比值，仍然具有較高的大出血及顱內(nèi)出血發(fā)生概率。(2)NOACs在保持其有效性的同時，可顯著降低亞洲人群顱內(nèi)出血相對風險，因此認為NOACs特別適用于亞洲人群[14]，尤其是利伐沙班，在一項與達比加群非頭對頭研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班血藥濃度受腎功能影響極小，而達比加群在中度與重度腎功能不全時，血藥濃度成倍增長，波動變化極大[15]。目前，國外對急性靜脈血栓癥患者可單用利伐沙班治療，劑量為利伐沙班15 mg，每天2次，3周后改為20 mg，每天1次[16]。例2患者合并自身免疫性溶血性貧血，其與血栓形成密切相關。Pularkat等[17]報道了30例自身免疫性溶血性貧血患者，其中8例出現(xiàn)靜脈血栓，其發(fā)生機制為溶血引起紅細胞膜破壞，磷脂表面磷脂酰絲氨酸暴露，使血液呈高凝狀態(tài)，同時被激活的補體促進血小板釋放因子Ⅲ，導致靜脈內(nèi)的血液流動緩慢，形成血栓。自身免疫性溶血性貧血分為原發(fā)性與繼發(fā)性，繼發(fā)性常見于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、自身免疫性疾病、實體腫瘤、藥物、感染、免疫缺陷性疾病、血型不合、同種免疫等。迅速脫離接觸病因、控制原發(fā)病對自身免疫性溶血性貧血的治療非常重要。該患者血常規(guī)結果提示血小板減少、出血風險增加，2015年歐洲非瓣膜性房顫預防腦卒中指南指出[9]，血小板減少的患者應用新型口服抗凝藥需慎重，建議減少劑量，但患者目前同時應用醋酸潑尼松治療自身免疫性溶血性貧血，治療效果欠佳，血紅蛋白、紅細胞上升不明顯，可將激素加量或增加免疫抑制藥(他克莫司、環(huán)孢素等)。該患者應用華法林抗凝的主要原因有以下兩點：(1)激素加量后出血風險加倍，新型口服抗凝藥尚無特異性拮抗劑，也無藥物抗凝療效的檢測方法，不易控制。(2)免疫抑制劑為P-糖蛋白強抑制劑，不推薦合用達比加群，而利伐沙班因增加藥物濃度尚不明確，也不推薦合并使用[18]。綜合上述因素，選用華法林抗凝，服用6個月，復查肺血管CT明顯好轉。例3患者為PTE合并肺隱球菌感染。急性PTE可引起肺動脈高壓，據(jù)文獻報道，約0.1%～9.1%的急性PTE患者在2年內(nèi)會發(fā)展為慢性肺動脈高壓[19]，尤其在抗凝治療3個月后，仍然存在呼吸困難、體力減退或右心衰竭的患者[20]。2014年肺栓塞指南不推薦對所有的無癥狀急性PTE患者篩查慢性肺動脈高壓，但可以使用治療動脈性肺動脈高壓的藥物(波生坦)進行治療[3]。該患者應用達比加群抗凝的主要原因有以下兩點：(1)該患者常發(fā)生呼吸道病菌感染，抗生素治療可使華法林藥物代謝受到影響，國際標準化比值波動大。(2)該患者現(xiàn)因曲霉菌感染應用氟康唑治療，利伐沙班通過肝細胞色素P450中的CYP3A4清除，而氟康唑為CYP3A4中度抑制劑，因此氟康唑會影響利伐沙班藥物代謝，使血藥濃度增加達42%，有發(fā)生出血風險[20]。

高度懷疑或確診PTE后，如無絕對禁忌證應立即抗凝。根據(jù)2014年肺栓塞指南，由一時或可逆性危險因素，如手術、創(chuàng)傷、服用雌激素、妊娠等導致的PTE建議抗凝3個月；不明原因的首次PTE建議抗凝至少3個月，3 個月后評估風險效益比后再決定是否繼續(xù)抗凝；不可逆因素或易栓癥的患者建議終身抗凝；再次發(fā)生的無誘發(fā)因素的PTE患者建議長期抗凝[3]。此外，該指南還提出阿司匹林可以降低30%～35%的靜脈血栓栓塞的復發(fā)概率，對于不能耐受或拒絕服用任何口服抗凝藥的患者，可以考慮口服阿司匹林進行預防。因此，例1患者合并有持續(xù)性房顫，CHA2DS2-VASc積分≥2分，需長期抗凝治療[9]。例2患者與例3患者至少抗凝3個月，評估風險比后再決定是否繼續(xù)抗凝。

綜上所述，PTE患者行規(guī)范化、個體化抗凝治療可提高存活率，值得臨床醫(yī)師繼續(xù)深入研究。

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Diagnosis and treatment of 3 cases of pulmonary thromboembolism

LIN Ying,LI Yan-hua,GUO Xin-hong,XU Yong,LI Yu-feng,LIU Yu-qi
(Department of Cardiovascular,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate the characteristics of 3 cases of pulmonary thromboembolism(PTE)and to explore the factors of thrombosis and treatments with standardization and individualization.Methods Clinical data of 3 special cases of PTE were analyzed retrospectively and relevant literature were reviewed.Results Three patients have different special complications,including high blood pressure,renal insufficiency,atrial fibrillation,subclinical hypothyroidism,psoriasis combined PTE,autoimmune hemolytic anemia combined PTE,pulmonary cryptococcosis combined PTE,patients were given oral anticoagulant drugs included rivaroxaban,warfarin and dabigatran etexilate capsules，3 cases were cured.Conclusion Individualized and rationalized treatment in PTE patients can improve survival rate.

Pulmonary thromboembolism; Pulmonary embolism; New oral anticoagulants; Anticoagulation therapy

林 瑩(1988-)，女，海南三亞人，醫(yī)師，碩士

徐 勇，E-mail：wy276532635@163.com

2095-5561(2017)01-0054-04 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.01.15

2016-12-06