王婉 任志霞 時英英 馬麗敏 楊苗苗 龐咪 李曉東 張杰文

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with the subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）是一種非動脈硬化性、非淀粉樣血管變性的遺傳性小血管病。主要臨床表現(xiàn)是伴或不伴有先兆的偏頭痛、反復發(fā)作的缺血性卒中、認知功能障礙、情感障礙。既往文獻對合并腦出血的CADASIL患者報道較少，在臨床工作中難以及時做出正確診斷?，F(xiàn)回顧性分析我們收集的2例合并腦出血的CADASIL患者，并結合文獻報道，以豐富CADASIL的臨床表型，為臨床工作提供參考。

1 臨床資料

患者1，男，53歲，入院前7年因左側下肢無力就診于外院，經(jīng)CT證實為右側外囊出血，發(fā)病時測量血壓170/90 mmHg，治療后癥狀好轉出院。2015年因“左側下肢無力1 d”為主訴入我院。既往史：“高血壓”病史 20余年，服用“奧美沙坦酯片”控制血壓；吸煙史30余年，每天20支；飲酒史30余年，100 g/d。家族史：父親體健，母親因癡呆已故，有3弟，其中1弟患有腦出血，育有1子。查體：左下肢肌力IV級，右側肢體和左上肢肌力V級，左側病理征（+）。入院后查甘油三酯2.22 mmol/L（↑），總膽固醇 5.26 mmol/L（↑），余實驗室檢查未見異常。查頭顱平掃和磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging,SWI）示：①右側基底節(jié)區(qū)急性腦梗死；②右側外囊陳舊性出血灶；③雙側基底節(jié)區(qū)及丘腦，右側額葉、側腦室旁、半卵圓中心陳舊性腔梗；④腦白質脫髓鞘；⑤SWI示腦干、小腦、雙側大腦半球、雙側基底節(jié)區(qū)及丘腦多發(fā)微出血灶（見表1和圖1）。該患者排除血管畸形、動脈瘤、凝血功能障礙、煙霧病等原因導致的腦出血。結合患者的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)和家族史，行Notch3基因檢測結果示第11號外顯子c1819T＞C突變，即R607C（見圖 2）。該患者確診為CADASIL[1]。

患者 2，男，40歲，2年余前診斷為“右側基底節(jié)區(qū)腦梗死”。行SWI示：顱內多發(fā)微出血灶。1年前診斷為“枕葉出血”。2017年因“記憶力減退伴反應遲鈍2年”為主訴就診于我院。既往史：“高血壓”病史 7 年，最高達“150/110 mmHg”，未規(guī)律服用降壓藥。家族史：父親體健，母親和舅舅均患有癡呆，兄弟3人，余均體健。查體：記憶力減退，理解判斷力差，計算力減退。左下肢肌力IV級。實驗室檢查未見明顯異常。行頭顱平掃和SWI示：①雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干等多發(fā)腔隙性梗死；②腦白質脫髓鞘；③左側枕葉陳舊性出血；④雙側大腦半球、雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦多發(fā)微出血灶（見圖3和表1）。該患者腦出血排除動脈瘤、血管畸形、凝血功能障礙、煙霧病等原因導致。神經(jīng)心理測評結果示：①簡易智能精神狀態(tài)量表（mini-mental state examinition，MMSE）19 分，提示認知功能減退；②蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）12 分， 提示認知功能減退；③聽覺詞語學習測驗華山版（auditory verbal learning test，AVLT-H）N1+N2+N3(前 3 次學習之和)13分，提示記憶力減退；④連線測驗（trail making test，TMT）5 min 完成數(shù)字 1～10 的連線，提示執(zhí)行功能和注意力減退；⑤畫鐘測驗（clock drawing test，CDT）1 分，提示視空間功能障礙。電鏡皮膚活檢結果示：①皮下部分小血管血管的平滑肌萎縮，外周肥大細胞浸潤；②血管的平滑肌細胞表面有嗜鋨顆粒（見圖3）。該患者確診為CADASIL[1]。

圖1 患者1行SWI掃描示右側外囊出血，多發(fā)微出血灶（圖A）；頭顱MRI的FLAIR示右側囊出血，側腦室旁白質脫髓鞘（圖B）

圖2 患者1 Notch3基因第11號外顯子測序圖譜（圖A），正常人第11號外顯子測序圖譜（圖B）

圖3 患者2行SWI掃描示左側枕葉出血、多發(fā)微出血灶（圖A）；頭顱MRI的FLAIR示側腦室周圍和外囊腦白質脫髓鞘 （圖B）；電鏡下可見電子致密嗜鋨顆粒沉積于血管平滑肌細胞的胞膜（圖C）

2 討論

缺血性腦卒中可見于80%的CADASIL患者。而腦出血較少出現(xiàn)。國內曾報道1例，Pubmed從2005～2017年共報道19例，共20例患者 （見表2）。其中男14例，女6例，共出現(xiàn)25次腦出血，部分患者是多次腦出血；36%（9/25）分布于腦葉，多見于額葉、頂葉、顳葉；24%（6/25）分布于基底節(jié)區(qū)，血腫破入腦室3例，且都有占位效應；24%（6/25）分布于丘腦，血腫破入腦室 1例；16%（4/25）分布于小腦；無腦干出血。在這些患者中，60%（12/20）的患者有高血壓，1例有糖尿病，1例有高脂血癥。30%（6/20）的患者出血前曾用抗血小板藥或抗凝劑。35%（7/20）的患者腦出血是首發(fā)癥狀。

本例患者1發(fā)病時血壓偏高，腦出血前未服用抗血小板聚集藥或者抗凝藥，與RINNOCI等[12]報道的一致。高血壓可能是CADASIL患者出現(xiàn)腦出血的危險因素。本例患者2枕葉出血是第一例報道，豐富了我們對CADASIL患者腦出血部位的認識。文獻曾報道1例CADASIL患者結腸切除術前用4000 U肝素，術后第1天出現(xiàn)額葉出血[9]。另有既往無腦血管病危險因素、未服用抗血小板或抗凝藥的30歲CADASIL患者，首發(fā)癥狀是丘腦出血[14]。嗜鋨顆粒（GOM）沉積于小血管的平滑肌細胞，造成其管壁結構和功能受損，小血管變得易破裂。而長期的高血壓使纖維組織或壞死組織代替腦小血管管壁的平滑肌。我們推測CADASIL患者出現(xiàn)腦出血可能是獨特的病理改變與高血壓、抗血小板藥或抗凝劑共同作用的結果，其中獨特的病理改變是根本原因，后兩者可能是腦出血發(fā)生的危險因素[12-13]。

在CADASIL患者中，微出血個數(shù)≥9個與腦出血的發(fā)生呈正相關[18]。本文2例患者均伴多發(fā)微出血（31個和131個），與上述報道相符。研究表明，微出血的數(shù)量與腦白質病變范圍、腔梗數(shù)量呈正相關[19]。從表2中可以得出，與患者1相比，伴有大量微出血的患者2合并更重的白質病變、更多的腔隙，與研究的結果相符。最新報道稱，CADASIL患者微出血的存在是缺血性卒中發(fā)生的獨立危險因子[20]。所以對確診的CADASIL患者，應常規(guī)篩查SWI以明確顱內微出血病灶的情況。

表2 文獻報道伴腦出血的CADASIL病例匯總

匯總文獻病例（表2），R544C突變占25%。來自臺灣的112例CADASIL患者中，R544C突變占71%，統(tǒng)計學檢驗發(fā)現(xiàn)，攜帶R544C突變的CADASIL患者腦出血的發(fā)生率與攜帶其他突變患者腦出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Notch3基因突變類型可能與腦出血的發(fā)生無關[21]。目前仍需大樣本研究來明確Nocth3基因突變類型在腦出血中的作用。

皮質下癡呆是CADASIL患者的另一常見表現(xiàn)，多發(fā)生于疾病晚期。LIEM等[22]對25例CADASIL患者的7年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，腔梗和微出血的數(shù)量、腦室體積與認知功能下降明確相關，而腦萎縮和白質病變與認知障礙無明顯相關。其中，微出血與執(zhí)行功能和記憶力減退最為密切。患者2在病程早期出現(xiàn)認知功能減退，心理測評結果示 MMSE、MOCA、MES、AVLT-H、TMT-B、SDMT、CDT均明顯較低，患者存在記憶力、執(zhí)行功能、視空間、注意力等多個認知域的損害，該患者早期出現(xiàn)認知功能減退可能與多發(fā)微出血和腔梗有關。

總之，伴或不伴血管危險因素的CADASIL患者中，腦出血是臨床表現(xiàn)之一。小血管獨特的病理改變是出血的根本原因。高血壓可能是合并腦出血的危險因素，應積極管理血壓，但血壓不宜降得過低，低血壓可致腦灌注不足，而其可能是CADASIL的主要發(fā)病機制。接受抗栓藥治療可能是腦出血的危險因素，CADASIL患者應常規(guī)篩查SWI評估微出血的數(shù)量，必要時慎用抗栓藥。

[1]袁云.CADASIL的診斷與鑒別診斷 [J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2007(11)：641-643.

[2]FAZEKAS F,CHAWLUK JB,ALAVI A,et al.MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging[J].A J R,1987,149(2)：351.

[3]GREGOIRE SM,CHAUDHARY UJ,BROWN MM,et al.The Microbleed Anatomical Rating Scale (MARS)：reliability of a tool to map brain microbleeds[J].Neurology,2009,73(21)：1759-1766.

[4]RAGOSCHKE-SCHUMM A,AXER H,FITZEK C,et al.Intracerebral haemorrhage in CADASIL[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2005,76(11)：1606-1607.

[5]MACLEAN AV,WOODS R,ALDERSON LM,et al.Spontaneous lobar haemorrhage in CADASIL[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2005,76(3)：456-457.

[6]WERBROUCK BF,DE BLEECKER JL.Intracerebral haemorrhage in CADASIL.A case report[J].Acta Neurol Belg,2006,106(4)：219-221.

[7]CHOI JC,KANG SY,KANG JH,et al.Intracerebral hemorrhages in CADASIL[J].Neurology,2006,67(11)：2042-2044.

[8]OH JH,LEE JS,KANG SY,et al.Aspirin-associated intracerebral hemorrhage in a patient with CADASIL[J].Clin Neurol Neurosurg,2008,110(4)：384-386.

[9]PRADOTTO L,ORSI L,DANIELE D,et al.A new NOTCH3 mutation presenting as primary intracerebral haemorrhage[J].J Neurol Sci,2012,315(1-2)：143-145.

[10]DELGADO M G,COTO E,TUNON A,et al.CADASIL：how to avoid the unavoidable?[J].BMJ Case Rep,2011,pii：bcr0820114727.

[11]SANO Y,SHIMIZU F,KAWAI M,et al.p.Arg332Cys mutation of NOTCH3 gene in two unrelated Japanese families with CADASIL[J].Intern Med,2011,50(22)：2833-2838.

[12]RINNOCI V,NANNUCCI S,VALENTI R,et al.Cerebral hemorrhages in CADASIL：report of four cases and a brief review[J].J Neurol Sci,2013,330(1-2)：45-51.

[13]LIAN L,LI D,XUE Z,et al.Spontaneous intracerebral hemorrhage in CADASIL[J].J Headache Pain,2013,14(12)：98.

[14]KOUTROULOU I,KARAPANAYIOTIDES T,GRIGORIADIS N,et al.CADASIL presenting with spontaneous intracerebral hemorrhage：report of a case and description of the first family in Northern Greece[J].Hippokratia,2016,20(1)：76-79.

[15]ZHANG C,LI W,LI S,et al.CADASIL：two new cases with intracerebral hemorrhage[J].Ann Clin Transl Neurol,2017,4(4)：266-271.

[16]MEHTA S,MEHNDIRATTA P,SILA CA.Spontaneous cerebellar hemorrhage associated with a novel Notch3 mutation[J].J Clin Neurosci,2013,20(7)：1034-1036.

[17]向瑤,周珂,王國瑾.伴腦出血的CADASIL(附1例報道)[J].卒中與神經(jīng)疾病,2010,17(3)：169-171.

[18]LEE J S,KO K,OH JH,et al.Cerebral microbleeds,hypertension,and intracerebral hemorrhage in cerebral autosomal-dominantarteriopathy with subcorticalinfarctsand leukoencephalopathy[J].Front Neurol,2017,8(5)：203.

[19]VISWANATHAN A,GUICHARD JP,GSCHWENDTNER A,et al.Blood pressure and haemoglobin A1c are associated with microhaemorrhage in CADASIL：a two-centre cohort study[J].Brain,2006,129(Pt 9)：2375-2383.

[20]PUY L,DE GUIO F,GODIN O,et al.Cerebral microbleeds and the risk of incident ischemic stroke in CADASIL(Cerebral autosomaldominantarteriopathy with subcorticalinfarctsand leukoencephalopathy)[J].Stroke,2017,48(10)：2699-2703.

[21]LIAO YC,HSIAO C T,FUH JL,et al.Characterization of CADASIL among the Han Chinese in Taiwan：Distinct Genotypic and Phenotypic Profiles[J].PLoS One,2015,10(8)：e136501.

[22]LIEM MK,LESNIK OS,HAAN J,et al.MRI correlates of cognitive decline in CADASIL：a 7-year follow-up study[J].Neurology,2009,72(2)：143-148.