徐莉，王瓊，卜碧濤

重癥肌無力合并眼咽型肌營養(yǎng)不良2例報道

徐莉，王瓊，卜碧濤

眼咽型肌營養(yǎng)不良；重癥肌無力；抗乙酰膽堿受體抗體；丙種球蛋白

抗乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是引起眼瞼下垂和肢體無力的常見疾??；主要臨床表現(xiàn)為全身或局部的肌無力，近端為主并通常伴有眼肌癥狀，出現(xiàn)復視和眼瞼下垂；癥狀通常呈對稱性，眼肌例外，通常表現(xiàn)為單側(cè)部分眼肌受累；癥狀呈晨輕暮重，活動及疲勞后加重。MG的年發(fā)病率大約為8～10/100萬，患病率約為150～250/100萬[1]。MG合并其他疾病并不少見，大約15%患者合并其他自身免疫性疾病，常見于早發(fā)性及胸腺增生型[2]。約85%的MG患者抗乙酰膽堿受體抗體（anti-acetylcholine receptor antibodies，AChR）陽性，其中50%的患者為單純眼肌型[3]。膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物通?？梢钥刂拼蟛糠只颊甙Y狀[4]。當MG合并其他疾病時，會出現(xiàn)由于合并幾種疾病引起的運動能力受限、肺功能不全的老年患者數(shù)目增加等，導致治療難度加大。當治療效果不佳時，主要由于患者依從性差，合并未處理的胸腺瘤或散發(fā)重癥型，其次考慮可能合并甲狀腺眼肌病、吉蘭-巴雷綜合癥、多發(fā)性肌炎、運動神經(jīng)元病和眼咽型肌營養(yǎng)不良等[5-9]。眼咽型肌營養(yǎng)不良（oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD）是一種常染色體顯性遺傳、累及14號染色體的多聚腺苷酸結(jié)合核蛋白1（PABPN1）基因突變所致的遺傳性肌肉疾病，臨床表現(xiàn)為進行性加重的上瞼下垂，吞咽困難和肢體無力[10]。國內(nèi)尚未有上述報道。本文將報道1例MG合并OPMD病例及1例疑診MG 5年的OPMD病例。以此來加深學習MG與OPMD的鑒別診斷。

1 病例資料

1.1 病例1

患者，男，71歲，2015年因“上瞼下垂和輕度吞咽困難”來我院就診。2003年患者首發(fā)輕度吞咽障礙，未予相關治療。2010年，患者吞咽障礙進一步加重，開始出現(xiàn)雙眼瞼下垂，吞咽困難，肢體無力，下肢肌肉萎縮，呈進行性加重。于當?shù)蒯t(yī)院就診，疑診為MG（證據(jù)不詳），接受溴吡啶斯的明和丙種球蛋白治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)。2013年發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腿肌肉萎縮，爬樓困難。這期間患者仍口服溴吡啶斯的明，癥狀持續(xù)加重。

2015年我院就診，臨床表現(xiàn)為上瞼下垂和輕度吞咽困難，四肢肌力-，雙側(cè)大腿肌肉萎縮，未見其他陽性體征。重復低頻神經(jīng)電刺激陰性。胸部CT未見異常增生。抗乙酰膽堿受體抗體陰性。血清肌酸激酶315 U/L↑（正常3～190 U/L），肌紅蛋白214.5 ng/mL↑（正常1～140.1 ng/mL）。患者已故祖父和父親在老年期都有上瞼下垂和吞咽障礙?；颊?個弟弟有吞咽障礙癥狀，余3兄妹尚未見上述癥狀。

綜上所述，考慮患者為遺傳性疾病，通過基因檢測poly(A)結(jié)合蛋白的PABPN1的序列，發(fā)現(xiàn)1條等位基因序列為（GCG）14，患者確診為OPMD，而非MG。目前OPMD尚無明確有效的治療方法。

1.2 病例2

患者，男，49歲，發(fā)現(xiàn)雙眼瞼下垂，復視，眼痛，四肢無力半年就診。癥狀呈晨輕暮重，吞咽輕度困難，視力正常，瞳孔等大等圓，雙側(cè)對光反射正常，四肢肌力，未見肌肉萎縮。無明確家族史。未見其他檢查陽性發(fā)現(xiàn)。新斯的明檢測可疑陽性，重復低頻神經(jīng)電刺激和胸部CT檢查均陰性，抗乙酰膽堿受體抗體檢測為0.85 ng/mL↑（正常＜0.04 ng/mL），抗核抗體陽性。診斷為MG。給予溴吡啶斯的明治療，患者出現(xiàn)心動過緩（40次/分）副作用而停用，改用激素治療。2月后，患者癥狀有所改善，但尚未完全恢復。為了更好的視物，患者行雙側(cè)上臉提肌提升手術，而復視未見好轉(zhuǎn)。隨后患者肌無力及吞咽困難癥狀較前好轉(zhuǎn)，但眼外肌癥狀逐漸加重。半年后，患者眼球基本固定。隨后半年，患者肌無力癥狀波動，但是眼外肌癥狀未見好轉(zhuǎn)?？紤]患者是否合并其他疾病，PABPN1基因檢測，發(fā)現(xiàn)其中1條等位基因序列為（GCG）15。確診患者為MG合并OPMD。目前患者仍接受激素治療，眼部癥狀未見好轉(zhuǎn)，四肢肌力，未見明顯肌肉萎縮，生活自理。

2 討論

通過上述2個病例分析提示，當MG患者癥狀不典型或療效較差時，即使初步診斷明確，也要考慮是否診斷有誤或合并其他疾病。MG是初步診斷，基本解釋了2例患者出現(xiàn)的癥狀，但病例1無有效的藥物反饋，病例2藥物治療后眼部癥狀繼續(xù)加重。這種情況下，需要考慮其他診斷的可能，以上2個病例均確診為OPMD。

OPMD通常是晚發(fā)性的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，發(fā)病年齡大部分在50～60歲[11]。常染色體顯性遺傳介導的OPMD通常是累及位于14號染色體q11區(qū)（GCN）12-17異常重復[正常為（GCN）＜11]，導致多聚腺苷酸結(jié)合核蛋白1合成異常[12]。OPMD常見的是GCN重復13次[9]，而上述病例GCN分別重復了14和15次，其中異常序列重復15次有癥狀早發(fā)現(xiàn)象，患者在40歲期間開始出現(xiàn)癥狀。目前該病尚無有效的治療方案，近期有基礎研究報道，在小鼠OPMD模型中給予腺病毒介導的基因治療可以明顯改善患者的肌力及恢復正常的肌肉轉(zhuǎn)錄組，基因治療可能成為OPMD的有效治療方案[13]。

前期有文獻報道抗乙酰膽堿受體抗體存在于除MG之外的其他疾病。部分存在于原發(fā)性炎癥性疾病[14-16]，也存在于部分線粒體肌病[17]，肢帶型肌營養(yǎng)不良[18,19]及運動神經(jīng)元病[8]。因此，遺傳性肌病與免疫介導的疾病之間可能存在相關性。盡管遺傳性肌病患者血清中通常不存在自身抗體，但是有研究發(fā)現(xiàn)Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良患者中均存在肌鈣蛋白自身抗體[20]；近期有研究發(fā)現(xiàn)在部分杜氏肌營養(yǎng)不良患者外周中檢測到攻擊內(nèi)源性表達抗肌萎縮蛋白肌纖維的特異性T細胞[21]。這些發(fā)現(xiàn)均表明肌營養(yǎng)不良和遺傳性肌病患者外周循環(huán)中存在自身免疫性抗體及其他免疫相關效應分子的發(fā)生率可能比預期的更高，部分可能是致病的關鍵因素。

有學者提出，遺傳性肌病患者存在抗乙酰膽堿抗體，可能是由于肌肉纖維的變性和破壞導致了抗原釋放，刺激自身免疫反應生成了抗體[22]。因此針對病例2，通過給予免疫抑制劑的治療來控制癥狀，同時也能提高生活質(zhì)量，延緩病情的發(fā)展。

綜上所述，這是國內(nèi)首例報道抗乙酰膽堿受體抗體陽性MG合并OPMD病例。當MG患者癥狀不典型或者療效較差時，特別是有陽性家族史者有可能是或合并其他疾病。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R746

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.034

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430030

2017-05-11

卜碧濤13871130964@163.com