方志遠(yuǎn)，豐 航，廉江平，駱 靜，李 倩

·安全用藥·

藥物相互作用致華法林藥效增強(qiáng)的病例分析

方志遠(yuǎn)，豐 航*，廉江平，駱 靜，李 倩

目的分析華法林治療的藥物相互作用，促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。方法對(duì)4例華法林治療過程中發(fā)生出血病例的治療方案進(jìn)行討論，分析參與華法林藥物相互作用的藥物，并分析可能的作用機(jī)制。結(jié)果胺碘酮、喹諾酮類和質(zhì)子泵抑制劑等藥物的聯(lián)用可能是引起華法林代謝抑制，導(dǎo)致其抗凝作用增強(qiáng)并引起出血的主要原因。結(jié)論臨床藥師參與臨床藥物治療有助于醫(yī)師對(duì)藥物相互作用引起的藥物不良反應(yīng)的識(shí)別，提高用藥安全性。

華法林；胺碘酮；喹諾酮類；質(zhì)子泵抑制劑；藥物相互作用

0 引言

華法林是臨床常用抗凝藥物，常用于外科手術(shù)、房顫、深靜脈血栓形成、肺栓塞等多種血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療[1]。由于華法林治療指數(shù)窄，患者個(gè)體差異大，易與其他藥物發(fā)生藥物相互作用，不恰當(dāng)?shù)膭┝?、?lián)合用藥可導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)，甚至引起出血等不良反應(yīng)。出血是導(dǎo)致華法林治療患者入院、住院時(shí)間延長(zhǎng)的重要并發(fā)癥，嚴(yán)重的出血事件甚至可能危及患者生命。本文報(bào)道4例因藥物相互作用致出血病例，分析用藥過程中可能存在的藥物相互作用，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

病例1：患者，女，78歲，體重63 kg。因“反復(fù)咳嗽、氣短1 d”住院。1 d前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，氣喘明顯，活動(dòng)耐力下降，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，不能平臥，自服“左氧氟沙星片”治療，癥狀緩解不明顯。既往有“慢性阻塞性肺疾病”15年，“高血壓病”8年，“痛風(fēng)性腎病”8年，“冠心病、房性早搏”8年。半個(gè)月前因“房顫”于心內(nèi)科就診，給予胺碘酮復(fù)律失敗。目前服用華法林片3 mg/d，胺碘酮片0.2 g tid，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)約為1.4，無黑便、牙齦出血、血尿等情況。

入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期，②冠心病、心律失常-房顫、心功能Ⅱ級(jí)，③高血壓3級(jí)(極高危)，④高血壓性心臟病，⑤高尿酸血癥，⑥痛風(fēng)性腎病。

治療經(jīng)過：入院當(dāng)日查：BUN 8.5 mmol/L，Scr 142 mmol/L，WBC 10.24×109，N 0.6，INR 1.45，APTT 38.8。給予左氧氟沙星抗感染、氯沙坦片及非洛地平緩釋片降壓、別嘌呤醇抑制尿酸及其他對(duì)癥治療，并給予華法林3.125 mg/d抗凝治療，同時(shí)停用胺碘酮片。入院第4天，患者出現(xiàn)惡心，嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物，伴黑便4次，醫(yī)師給予奧美拉唑注射液40 mg靜脈注射。入院第5天，患者出現(xiàn)嘔暗紅色血液約50 mL，間斷排黑色及暗紅色血便約200 mL，伴血壓下降和心率加快。查體見雙側(cè)腹股溝區(qū)域大片紫色瘀斑，急查BUN 32.8 mmol/L，Scr 254 mmol/L，INR 2.39，APTT 29。醫(yī)師給予埃索美拉唑持續(xù)泵入，生理鹽水+去甲腎上腺素口服，生理鹽水+凝血酶口服。同時(shí)給予輸血、升壓等支持治療。入院第6天，患者仍有活動(dòng)性出血，查BUN 35.59 mmol/L，Scr 224.85 mmol/L，INR 2.53，APTT 44.9。藥師查房提出應(yīng)排除華法林引起凝血功能異常所致出血，原因可能與胺碘酮、左氧氟沙星、埃索美拉唑抑制華法林代謝有關(guān)，建議暫停華法林，并用維生素K110 mg肌肉注射，同時(shí)停用上述藥物。入院第7天，患者嘔血停止，間斷黑便或暗紅色血便，復(fù)查BUN 19.15 mmol/L，Scr 151.35 mmol/L；INR 1.51，APTT 25.4。入院第8天，患者便血消失。至入院第11天，患者病情穩(wěn)定，無黏膜皮下瘀斑，無嘔血、黑便等表現(xiàn)，復(fù)查INR 0.97?？紤]患者目前肺部感染控制可，但是腎功能較差，建議出院后轉(zhuǎn)專科醫(yī)院治療。

病例2：患者，女，26歲，體重47 kg。因“咳嗽、痰中帶血2 d”入院。既往無特殊病史。2個(gè)月前因脾破裂行急診脾切除術(shù)，術(shù)后因繼發(fā)性血小板增多癥、肺栓塞給予華法林3.5 mg/d 口服治療，INR值維持在2.2～2.7。1周前因感冒出現(xiàn)咳嗽、咳黃色痰，自行口服左氧氟沙星片0.5 g (1次/d)治療。3 d前患者發(fā)現(xiàn)右下肢小片青紫色瘀斑，2 d前開始出現(xiàn)痰中少量血絲，皮膚瘀斑增多，波及下腹部。

入院診斷：①咳血原因待查：華法林過量？②急性支氣管炎，③肺栓塞，④脾切除術(shù)后。

治療經(jīng)過：入院后查體見雙下肢、腹部皮膚大片暗紫色瘀斑，壓之不褪色。雙肺呼吸音稍粗。查INR 3.74，APTT 42.1。給予頭孢呋辛鈉靜滴抗感染及其他對(duì)癥治療。臨床藥師查房，考慮患者皮下瘀斑及咳血與華法林過量有關(guān)，建議暫停華法林。入院第3天，患者痰中帶血消失，皮下瘀斑面積未再擴(kuò)大。復(fù)查INR 2.45，APTT 35.22。入院第5天，患者咳嗽消失，無咳痰及咳血，皮下瘀斑范圍縮小，復(fù)查INR 1.76，APTT 31.7。重新給予華法林2.5 mg/d治療。入院第7天，復(fù)查INR 2.35，APTT 28.65。至入院第10天，復(fù)查INR 2.49，APTT 29.43，考慮患者目前凝血指標(biāo)穩(wěn)定，予以出院，囑院外堅(jiān)持服藥治療，1周后門診復(fù)查INR并調(diào)整華法林用量。

病例3：患者，男，64歲，體重71 kg。因“發(fā)熱6 d，咳嗽、咳痰4 d”入院。既往慢性胃炎病史10年，間斷服用奧美拉唑膠囊等藥物治療。冠心病，心顫2年，長(zhǎng)期服用華法林3.25 mg/d治療，INR維持在1.9～2.5，近期無口、鼻出血，無咳血、便血、皮下瘀斑等。入院前胸部CT：右下肺大片高密度滲出影，考慮炎性改變。

入院診斷：①肺炎，②冠心病、心律失常-房顫、心功能Ⅱ級(jí)，③慢性胃炎。

治療經(jīng)過：入院后查體示咽充血，右下肺呼吸音低，聞及少量濕啰音。血象WBC 16.75×109，N 0.87，INR 2.27，PCT 14.35 ng/mL。給予莫西沙星抗感染及其他對(duì)癥治療，華法林3.25 mg/d抗凝治療。入院第2天，患者出現(xiàn)反酸、胃部不適，給予奧美拉唑40 mg/d 靜脈點(diǎn)滴。入院第4天，患者家屬訴患者出現(xiàn)左下腹部瘀斑，壓之不褪色。入院第6天，患者訴腹痛，查體見左下腹約6 cm×8 cm 范圍青紫色瘀斑，右下腹壓痛明顯，無反跳痛。急診行腹部B超檢查，提示右下腹腹膜后囊性包塊，不除外血腫可能。急查血象：WBC 12.4×109，N 0.94，INR 4.62。藥師會(huì)診考慮華法林致出血，建議暫停華法林、莫西沙星及奧美拉唑，改用頭孢呋辛及泮托拉唑鈉腸溶膠囊治療，用維生素K110 mg肌肉注射，并監(jiān)測(cè)INR變化。入院第8天，復(fù)查INR 3.97。入院第10天，患者腹痛消失，腹部瘀斑顏色變淺，腹部B超提示右下腹腹膜后血腫無增大。復(fù)查INR 2.48，血Rt WBC 9.12×109，N 0.77，PCT 1.09 ng/mL。至入院第12天，患者咳嗽、咳痰癥狀消失，無發(fā)熱、腹痛、便血等表現(xiàn)。查體腹部壓痛不明顯，腹部瘀斑顏色明顯變淺，范圍縮小。復(fù)查INR 1.76，血WBC 8.65×109，N 0.72，PCT <0.05 ng/mL，腹部B超提示腹膜后血腫明顯縮小?？紤]患者存在房顫，需要長(zhǎng)期抗凝治療，經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診后，建議給予利伐沙班片 10 mg/d口服治療。

病例4：患者，男，63歲，體重52 kg。因“咳嗽、咳痰1周，牙齦出血1 d”入院。1周前因受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳淡黃色濃痰，量較多，伴輕微氣喘，3 d前于呼吸科就診，診斷為慢阻肺急發(fā)，給予左氧氟沙星注射液靜脈點(diǎn)滴治療，癥狀逐漸緩解，于昨日刷牙時(shí)出現(xiàn)牙齦出血，為滿口鮮血，量較多。既往慢性阻塞性肺疾病20余年，2型糖尿病6年；3年前診斷糖尿病腎病，未規(guī)律治療。2個(gè)月前因右側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)右下肢水腫，診斷為“右下肢深靜脈血栓形成”，給予華法林抗凝治療，目前華法林劑量3.25 mg/d，INR維持在1.8～2.2，無咳血、皮膚瘀斑、黑便等表現(xiàn)。

入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期，②牙齦出血原因待查，③右側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，④右下肢深靜脈血栓形成，⑤2型糖尿病，⑥糖尿病腎病。

治療經(jīng)過：入院查體：桶狀胸，雙肺呼吸音低，雙下肺可聞及少量濕啰音。急查血常規(guī)：WBC 10.02×109，BUN 6.5 mmol/L，Scr 182 mmol/L，INR 4.37，APTT 47.7。給予左氧氟沙星注射液、氨基己酸、止血敏、氨溴索等藥物抗感染、化痰、止血等治療。結(jié)合患者INR值及臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)師不排除華法林過量，調(diào)整華法林用量至2.5 mg/d治療。入院第2天，患者仍少量牙齦出血，復(fù)查INR 4.12，APTT 46.3。臨床藥師查房認(rèn)為患者華法林減量后凝血指標(biāo)仍不理想，結(jié)合患者病史及用藥史，應(yīng)考慮左氧氟沙星抑制華法林代謝致華法林藥效增強(qiáng)可能，建議停用左氧氟沙星注射液，改為阿莫西林膠囊口服治療。入院第6天，患者牙齦出血消失，基本無咳嗽、咳痰，復(fù)查INR 2.72，APTT 39.3。入院第8天復(fù)查INR 2.12，APTT 28.3，目前患者病情穩(wěn)定，肺部癥狀控制良好，予以出院處理，囑出院后堅(jiān)持服藥，1周后門診復(fù)查INR。

2 討論

近年來，有關(guān)胺碘酮與華法林聯(lián)合應(yīng)用致出血的病例屢見報(bào)道[4]。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥，是臨床房顫合并器質(zhì)性心臟病和心衰時(shí)首選的復(fù)律藥物[5]。胺碘酮主要經(jīng)過肝臟CYP 3A4代謝，是潛在的藥酶抑制劑，對(duì)CYP 1A2、2C9、2D6、3A4均有抑制作用[6]。當(dāng)胺碘酮與華法林聯(lián)用時(shí)，前者可通過抑制CYP 1A2、2C9而抑制后者的代謝，從而增強(qiáng)其抗凝作用。胺碘酮藥物說明書中明確指出胺碘酮可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，這種作用在胺碘酮使用后4～6 d出現(xiàn)，并持續(xù)至胺碘酮停藥后數(shù)周甚至數(shù)月，因此建議二者合用時(shí)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并調(diào)整華法林的使用劑量。Sanoski等[7]證明，華法林和胺碘酮合用后，兩藥相互作用的高峰出現(xiàn)在第7周，并可使華法林用量平均最大降幅為44%。McDonald等[8]發(fā)現(xiàn)，胺碘酮作為重要的肝酶抑制劑，其酶抑制作用主要來自于它的代謝產(chǎn)物N,N-二去乙基胺碘酮(N,N-didesethylamiodarone，DDEA)。在病例1中，患者因房顫復(fù)律失敗后采用胺碘酮治療，同時(shí)口服華法林抗凝治療預(yù)防血栓栓塞性疾病，其用法基本符合房顫治療相關(guān)指南推薦。整個(gè)治療過程中，患者使用胺碘酮共計(jì)13 d，而出血事件發(fā)生于停用胺碘酮4 d后，似乎與胺碘酮無關(guān)。但是由于胺碘酮清除半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥患者在停藥后3～10 d血濃度僅降低至初始濃度的50%，其終末半衰期可持續(xù)13～142 d[9]。因此，雖然患者停用胺碘酮，但其體內(nèi)仍蓄積有大量未代謝的胺碘酮及其代謝產(chǎn)物，后者與華法林發(fā)生相互作用，造成華法林作用增強(qiáng)而引起出血。

左氧氟沙星和莫西沙星是呼吸科常用的喹諾酮類抗菌藥物，隨著二者在臨床廣泛應(yīng)用，相關(guān)的不良反應(yīng)及藥物相互作用的報(bào)道也越來越多。研究證明，喹諾酮類藥物可通過抑制CYP 1A2而抑制茶堿的代謝[10]，導(dǎo)致茶堿中毒。雖然目前有關(guān)華法林與左氧氟沙星的相互作用仍然有爭(zhēng)議，但是二者合用引起INR值增高甚至出血的文獻(xiàn)報(bào)道仍然多見[11]。在左氧氟沙星的藥品說明書中也提示左氧氟沙星可以增強(qiáng)華法林作用，并建議監(jiān)測(cè)凝血功能。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Zhu等[12]證明多劑量的安妥沙星(左氧氟沙星的8-NH2代謝產(chǎn)物)對(duì)CYP 1A2具有明顯的抑制作用，提示左氧氟沙星很可能通過這種機(jī)制抑制R型華法林的代謝。最近的一項(xiàng)研究分析了左氧氟沙星、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素等抗菌藥物對(duì)華法林的影響，表明上述藥物均可明顯增高INR值，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，并建議在用藥早期監(jiān)測(cè)INR值[13]。國內(nèi)劉治軍等[14]將藥物相互作用分為避免合用(A)、謹(jǐn)慎合用(P)和可以合用(C)3個(gè)級(jí)別，認(rèn)為環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星與華法林的應(yīng)該謹(jǐn)慎聯(lián)用。在本組病例中，4例患者均在已經(jīng)服用華法林治療的基礎(chǔ)上采用了左氧氟沙星或莫西沙星治療感染性疾病，并于治療數(shù)天后開始出現(xiàn)出血癥狀。從用藥順序、時(shí)間等方面均符合二者相互作用的發(fā)生順序，因此不能排除二者相互作用所致出血。

大多數(shù)的PPIs在體內(nèi)經(jīng)過CYP 2C19代謝而失活，而且多種PPIs對(duì)CYP 2C19酶活性有抑制作用。當(dāng)PPIs與華法林合用時(shí)，前者可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制使R-華法林的代謝和清除減少，從而增強(qiáng)后者抗凝活性。對(duì)于中等代謝CYP 2C19基因型的患者，蘭索拉唑和華法林聯(lián)用可明顯增加華法林的抗凝作用，并與出血事件的發(fā)生有關(guān)[15]。Lexi-Comp Online將華法林與PPIs之間的相互作用進(jìn)行了危險(xiǎn)分級(jí)，其中奧美拉唑、埃索美拉唑與蘭索拉唑被定為C級(jí)，認(rèn)為這3個(gè)品種與華法林之間存在有臨床意義的藥物相互作用，兩種聯(lián)用的益處大于危險(xiǎn)，合理監(jiān)測(cè)以排除可能的不良反應(yīng)，因此建議在有監(jiān)測(cè)條件的情況下聯(lián)合應(yīng)用；而泮托拉唑、雷貝拉唑被認(rèn)定為B級(jí)，認(rèn)為二者與華法林之間可能存在相互作用，但無臨床意義，不需要采取特殊措施監(jiān)測(cè)[16]。在本組病例中，2例患者在治療過程中使用了奧美拉唑和埃索美拉唑，其中1例使用在患者出血癥狀發(fā)生之前，另一例患者在出血癥狀發(fā)生之后。根據(jù)藥物不良反應(yīng)的可能性判斷，在病例1中，奧美拉唑和埃索美拉唑可能不是引起出血的主要因素，但可能是引起出血加重的重要原因。在病例3中，奧美拉唑則有可能是導(dǎo)致出血的原因之一。

本組病例在治療中使用了多種抑制華法林代謝的藥物，致使華法林作用增強(qiáng)而最終出現(xiàn)出血事件，反映臨床醫(yī)師對(duì)華法林的藥物相互作用知識(shí)了解不足，并且未能重視由此引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，臨床藥師在工作中應(yīng)注重與醫(yī)師的溝通，幫助醫(yī)師識(shí)別潛在的藥物相互作用及其不良反應(yīng)，宣傳藥物相互作用與合理用藥的重要性，以提高臨床合理用藥水平。

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Analysisofenhancedanticoagulanteffectofwarfarincausedbydruginteraction

FANG Zhi-yuan,FENG Hang*,LIAN Jiang-ping,LUO Jing,LI Qian

(Department of Pharmacy,Shaanxi Provincial People′s Hospital,Xi′an 710068,China)

ObjectiveTo analyze the drug interaction of warfarin and promote the rational drug use.MethodsFour patients who experienced bleeding in the course of warfarin therapy was analyzed,and then the potential drugs,which might enhance the anticoagulation effect of warfarin,as well as its potential mechanism were discussed.ResultsEnhanced anticoagulant effect and bleeding accident of warfarin could be attributed to combination use of amiodarone,quinolones and proton pump inhibitors (PPIs),which inhibited the warfarin metabolism.ConclusionClinical pharmacists may help physicians to discriminate the drug adverse effect induced by drug interaction in order to improve the safety drug use.

Warfarin;Amiodarone;Quinolones;PPIs;Drug interactions

2017-04-13

陜西省人民醫(yī)院藥劑科，西安 710068

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712019