李依敏,蘇思貞,朱靜,金梅

(1南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)教學(xué)實驗中心；3南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

乳腺癌靶向藥物治療研究進(jìn)展

李依敏1,蘇思貞1,朱靜2,金梅3

(1南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)教學(xué)實驗中心；3南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步深入，靶向藥物的研究與應(yīng)用取得較大突破，其具有直接性和毒性作用小等特點,可直接作用于病變部位，減少對正常組織和細(xì)胞的損害，目前以磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、ADP-核糖多聚合酶(PARP)、人類表皮生長因子受體 2(HER2)等為靶點的乳腺癌藥物研究及應(yīng)用較為廣泛。

乳腺癌；靶向藥物；磷脂酰肌醇 3激酶；人類表皮生長因子受體 2

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。目前，乳腺癌的治療包括外科手術(shù)治療、藥物治療、放射性療法等。藥物治療包括化療、內(nèi)分泌、生物和免疫治療。盡管外科治療是乳腺癌的最主要治療方法，但其他方式的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高患者的生存率及生活質(zhì)量。隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步深入，靶向藥物的研究與應(yīng)用取得較大突破，其具有直接性和毒性作用小等特點、可直接作用于病變部位，減少了對正常組織和細(xì)胞的損害，逐步用于臨床。加之，對乳腺癌的分子分型研究的深入，可更為有效地為臨床治療方案的選擇提供進(jìn)一步參考?，F(xiàn)就目前乳腺癌研究較多的靶點及信號通路進(jìn)行概述，并對乳腺癌靶向藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 乳腺癌流行病學(xué)分析

據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織下的國際癌癥研究中心(GLOBOCAN 2012)發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界每年約有167萬例新增乳腺癌患者，每年有超過52.5萬人死于乳腺癌，而我國每年女性乳腺癌發(fā)病18.7萬，死亡約4.8萬。女性目前乳腺癌已成為世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題[1,2]。我國雖是乳腺癌低發(fā)國家，但其發(fā)病率呈上升趨勢。近年來，我國乳腺癌發(fā)病率每年增長約 3%，增長速度超過世界平均水平。預(yù)計到2020年我國將有約21.6萬新增乳腺癌患者，死亡人數(shù)可達(dá)5.7萬。在北京和上海等部分大城市，乳腺癌占婦女惡性腫瘤的第一位，是中小城市地區(qū)的2～3倍[3,4]。

2 乳腺癌的靶向治療

2.1 以磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素(PI3K/Akt/mTOR) 信號通路為靶點藥物 PI3K/Akt/mTOR作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號通路，對細(xì)胞增殖、遷移、入侵、代謝和再生有重要作用，30%～50%的腫瘤產(chǎn)生和發(fā)展與其有關(guān)，因此以PI3K/Akt/mTOR為靶點的新型抗癌藥物的研究一直是研究重點。PI3K是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，當(dāng)PI3K被激活時，磷脂酰肌醇3,4-二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，隨后將AKT到聚集到細(xì)胞膜上，導(dǎo)致AKT 構(gòu)象變化和磷酸化，并激活其底物，隨后進(jìn)一步激活其下游底物，將各種生長因子及細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)信號[5]。PIK3CA是PI3K的亞型，編碼PI3K中IA型的p110δ亞基，其對AKT1的突變、AKT2的放大及PTEN的丟失有重要作用。而PTEN是目前為止所發(fā)現(xiàn)的惟一一個能減少曲妥珠單抗的耐藥性蛋白，因此針對PIK3CA的研究較多[6]。mTOR是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其能整合生長因子及激素等多種信號，對細(xì)胞生長、增殖和血管生成有重要作用。其中依維莫司是mTOR抑制劑，對于治療HER2晚期乳腺癌患者療效較好，其能減少以HER2為靶點的藥物抗藥性[7]。

目前，以PI3K/Akt/mTOR信號通路為靶點的抗乳腺癌藥物的臨床研究較多，包括GDC-0941, BEZ235, Buparlisib, Alpelisib和MLN0128等。Alpelisib是PI3Kα抑制劑，其與氟維司群聯(lián)合治療晚期乳腺癌患者療效并不理想，僅有29%的患者病情得以有效控制，這主要是由于此種治療方法選擇性地針對了PIK3CA突變患者[8]。但將Alpelisib與芳香酶抑制劑聯(lián)用可取得較為理想的療效[9]。Genentech對于腫瘤的研發(fā)較為深入，其中 Pictilisib(GDC-0941)和Taselisib(GDC-0032)，Ipatasertib(GDC-0068)正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗，分別以PI3K和Akt為靶點。研究顯示，Ipatasertib是治療乳腺癌的候選藥物，與Alpelisib、Buparlisib和Taselisib聯(lián)合治療時，療效較優(yōu)[10]。

2.2 以細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)為靶點藥物 CDK對細(xì)胞周期的調(diào)控具有重要作用。眾所周知，細(xì)胞增殖需經(jīng)過G1、S、G2和M期。而細(xì)胞周期受到多種因素影響，其中細(xì)胞內(nèi)源性的蛋白相互作用成為研究熱點。大量研究證實CDK復(fù)合物在細(xì)胞增殖過程中有重要作用，參與轉(zhuǎn)錄、代謝和神經(jīng)分化等生理過程。人類基因組共編碼21個CDK，但目前研究顯示有7個CDK與細(xì)胞的周期進(jìn)程直接有關(guān)，包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK10和CDK11[11]。其中細(xì)胞周期蛋白 D(Cyclin D)可集合并激活CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，形成CyclinD-CDKs來磷酸化腫瘤細(xì)胞抑制劑視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb)，使E2F激活，使細(xì)胞進(jìn)入 S 期而推動細(xì)胞有絲分裂[12]。因此以CDK為靶點的抗癌藥物研究成為當(dāng)前熱點之一。

Palbociclib于2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，以CDK4/CDK6為靶點治療ER陽性和HER2陰性乳腺癌患者，具有選擇性好，治療指數(shù)高和毒性作用小等特點。Cristofanilli等[13]對ER陽性和HER2陰性患者采用口服Palbociclib 125 mg/d，連續(xù)服用3周后停用1周，同時在治療的第1天和第15天肌肉注射500 mg的氟維司群，以28 d為1個療程；以患者的無進(jìn)展生存期(PFS)為評價指標(biāo)。結(jié)果顯示患者的PFS平均值為9.5個月(95%CI為9.2～11.0)，而對照組，即給藥單獨(dú)氟維司群組患者的PFS平均值為4.6個月(95%CI為3.5～5.6)，且此種療法對于患者的PIK3CA狀態(tài)及激素受體表達(dá)水平均無影響。此外，藥理學(xué)研究表明Palbociclib 對HER2陽性乳腺癌小鼠腫瘤亦有一定抑制作用，表現(xiàn)為腫瘤縮小或增長緩慢，與未給藥Palbociclib小鼠相比，能顯著延長小鼠生存時間[14]。表明Palbociclib可用于治療HER2陽性乳腺癌患者[15]。

目前約20 個治療腫瘤的CDK抑制劑處于臨床研究階段，其中禮來Abemaciclib和諾華的Ribociclib在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗[16]。Abemaciclib是口服有效的CyclinD1/CDK4和CyclinD3/CDK6抑制劑，Ki分別為0.6 nmol/L和 8.2 nmol/L；Ribociclib是又一口服有效的CyclinD1/CDK4和CyclinD3/CDK6的抑制劑，IC50分別為10 nmol/L和39 nmol/L[17]。Abemaciclib和Ribociclib與Palbociclib均通過抑制Rb磷酸化阻滯細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗癌作用。

2.3 以ADP-核糖多聚合酶(PARP)為靶點藥物 Poly (ADP-ribose) polymerase(PARP)即(ADP-核糖)多聚合酶是治療癌癥的重要靶點，其能通過堿基切除修復(fù)、核苷酸切除和錯配修復(fù)來修復(fù)斷裂的單鏈DNA。PARP抑制劑通過抑制ADP-核糖對PARP底物的共價連接，使得DNA修復(fù)酶無法被募集到DNA損傷位點[18]。BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌/卵巢癌易感基因。研究表明，PARP抑制劑能通過產(chǎn)生BRCA1或BRCA2突變載體來修復(fù)DNA缺陷型癌癥[19,20]。

Olaparib是FDA批準(zhǔn)的第一個PARP抑制劑，對治療基因缺陷型卵巢癌療效較好。大量臨床前及臨床研究證實Olaparib在治療DNA乳腺癌方面有明顯療效。但Olaparib在治療三陰性乳腺癌方面療效并不理想[21]。臨床研究較廣泛的PARP抑制劑還包括Veliparib，其治療三陰性乳腺癌療效較優(yōu)。

目前第二代PARP抑制劑研究較多，其中Talazoparib和Veliparib已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示其在治療BRCA1或BRCA2缺陷型乳腺癌方面療效較好。然而，有關(guān)研究顯示PARP抑制劑對非BRCA缺陷型乳腺癌患者的疾病治療亦有一定作用，可能與DNA斷鏈修復(fù)、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和激素分泌有關(guān)[22]。

2.4 以人類表皮生長因子受體 2(HER2)為靶點藥物 HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬于EGFR家族成員之一。HER2單體無活性，其必須形成二聚體才能活化。當(dāng)HER2單體與相應(yīng)配體結(jié)合后，其主要通過引起受體二聚化及胞漿內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化來激活氨酸激酶的活性。HER2主要通過介導(dǎo)Ras/Raf/MAPK途徑、P13K/Akt途徑、STAT途徑和PLC途徑等來抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力；促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。此外，乳腺癌流行病學(xué)研研究表明，有10%～15%的乳腺癌患者免疫組化呈現(xiàn)HER2陽性[23]。相較于HER2陰性的乳腺癌患者，HER2陽性的患者有較短的總生存期(OS)，這使得HER2陽性乳腺癌在臨床成為一種特殊類型進(jìn)行治療。

曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，能選擇性作用于HER2受體的細(xì)胞外部。其通過PI3K和MAPK通路下調(diào)細(xì)胞內(nèi)信號，并激活體內(nèi)免疫應(yīng)答來發(fā)揮抗癌作用[24]。曲妥珠單抗可有效提高HER2陽性乳腺癌患者生存質(zhì)量。目前，曲妥珠單抗、多西他賽和長春瑞賓等藥物可作為乳腺癌的一線治療藥物，臨床研究顯示，這幾種藥物在疾病進(jìn)展時間(TTP)和OS方面無統(tǒng)計學(xué)差異，甚至曲妥珠單抗在不良反應(yīng)方面優(yōu)于多西他賽。但曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)效果不盡如人意。拉帕替尼是口服的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其靶向HER1和HER2受體[25]。與單克隆抗體相比，拉帕替尼通過直接阻斷受體激酶活性來直接抑制HER受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其2007年被FDA批準(zhǔn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可用于治療經(jīng)曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療后的晚期HER2+MBC患者。隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步深入，乳腺癌的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程及癌細(xì)胞作用機(jī)制越來越清晰，靶向藥物的研究與應(yīng)用將取得較大突破。

[1] Nargish S, Muttalib M. The Overview of Oral Cancer and Risk Factors in Bangladesh [J]. Int J Dental Sci Res, 2014,2(5):8-10.

[2] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics, 2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[3] 黃哲宙，陳萬青，吳春曉，等.中國女性乳腺癌的發(fā)病和死亡現(xiàn)況-全國32個腫瘤登記點2003-2007年資料分析報告[J].腫瘤，2012，32(6)：435-439.

[4] 張思維，陳萬青，孔靈芝，等.中國部分市縣1998-2002 年惡性腫瘤的發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤，2006，15(7)：430-448.

[5] Yap TA, Garrett MD, Walton MI, et al. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises [J]. Current Opinion Pharmacology, 2008,8(4):393-412.

[6] Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer[J]. Cancer Cell, 2007,12(4):395-402.

[7] Andre F, Campone M, O'Regan R, et al. Phase I study of everolimus plus weekly paclitaxel and trastuzumab in patients with metastatic breast cancer pretreated with trastuzumab[J]. J Clin Oncol, 2010,28(34):5110-5115.

[8] Juric D, Gonzalez-Angulo AM, Burris HA, et al. Preliminary safety, pharmacokinetics and antitumor activity of BYL719, an-specific PI3K inhibitor in combination with fulvestrant: results from a phase I study [J]. Cancer Research, 2014,73(24):14-16.

[9] Mayer IA, Abramson VG, Formisano L,et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Kα-Specific Inhibitor, with Letrozole in ER+/HER2-Metastatic Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017,23(1):26-34.

[10] Saura C, Sachdev J, Patel MR, et al. Abstract PD5-2: Ph1b study of the PI3K inhibitor taselisib (GDC-0032) in combination with letrozole in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer[J]. Cancer Research, 2015,75(9 Suppl):710.

[11] Concepción SM, Gelbert LM, Lallena MJ, et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2015,25(17):3420-3435.

[12] Dickson MA. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy [J]. Clin Cancer Res, 2014,20(13):3379-3383.

[13] Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [J]. Lancet Oncology, 2016,17(4):425-439.

[14] Zhang YX, Sicinska E, Czaplinski JT, et al. Antiproliferative effects of CDK4/6 inhibition in CDK4-amplified human liposarcoma in vitro and in vivo [J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2014,13(9):2184-2193.

[15] Finn RS, Dering J, Conklin D, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro[J]. Breast Cancer Research, 2009,11(5):1-13．

[16] Dukelow T, Kishan D, Khasraw M, et al. CDK4/6 inhibitors in breast cancer [J]. Anticancer Drugs, 2015,26(8):797-806.

[17] Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy [J]. Nat Rev Drug Discov, 2015,14(2):130-146.

[18] Kummar S, Chen A, Parchment RE, et al. Advances in using PARP inhibitors to treat cancer [J]. BMC Medicine, 2012,10(10):25-31.

[19] Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly (ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair [J]. J Clin Oncol, 2008,26(22):3785-3790.

[20] Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2-defi cient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase [J]. Nature, 2005,434(7035):913-917.

[21] Liu JF, Tolaney SM, Birrer M, et al. A Phase 1 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer [J]. Eur J Cancer, 2013,49(14):2972-2978.

[22] Feng FY, Bono JS, Rubin MA, et al. Chromatin to clinic: The molecular rationale for PARP1 inhibitor function[J]. Molecular Cell, 2015,58(6):925-934.

[23] Xing P, Li JG, Jin F, et al. A case-control study ofreproductive factors associated with subtypes of breast cancerin Northeast China [J]. Medical Oncology, 2010,27(3):926-931.

[24] Lavaud P, Andre F. Strategies to overcome trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancers: focus on new data from clinical trials [J]. BMC Medicine, 2014,12(1):619-644.

[25] 張江，毛曉韻，林哲洙，等.拉帕替尼誘導(dǎo)Her-2高表達(dá)乳腺癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制探討[J]. 山東醫(yī)藥，2011,51(50)：1-3.

金梅(E-mail:1275621409@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.037

R737.9

A

1002-266X(2017)09-0107-03

2016-11-10)