章瑜芳++柯細(xì)彤+李寶才+向誠(chéng)+趙淞

[摘要]系統(tǒng)比較燈盞細(xì)辛注射液（DZXI）和燈盞花素注射液（DZSI）治療缺血性中風(fēng)急性期臨床有效性和安全性。采用Meta分析和間接比較法（ITC），以復(fù)方丹參注射液（FDI）為中介，查找相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），納入DZXI或DZSI對(duì)比FDI治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床RCTs文獻(xiàn)進(jìn)行間接Meta分析。結(jié)果共納入文獻(xiàn)39篇，包括4 180個(gè)病例。Meta分析結(jié)果顯示：DZXI和DZSI在治療缺血性中風(fēng)急性期的療效均優(yōu)于FDI；通過(guò)間接比較，DZSI總有效率高于DZXI，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0634，95%CI=（0432，0928），P<0000 01]；而在改善神經(jīng)功能缺損方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；安全性方面，所納入的研究中DZXI不良反應(yīng)率為114%，主要不良反應(yīng)為頭脹、發(fā)熱、畏寒等；DZSI無(wú)明顯不良反應(yīng)。目前有限的證據(jù)表明燈盞花素注射液總有效率和安全性高于燈盞細(xì)辛注射液；但由于所納入的RCT質(zhì)量不高，全面評(píng)估二者的臨床作用特點(diǎn)仍需高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。

[關(guān)鍵詞]燈盞細(xì)辛注射液； 燈盞花素注射液； 缺血性中風(fēng)； Meta分析； 間接比較

[Abstract]Erigeron breviscapus injection（DZXI） and Breviscapus injection（DZSI） are two popular injections in treatment of acute ischemic stroke in China Both of them are manufactured from a same herbal medicine， E breviscapus， but DZXI is an herbal extract（mixture） preparation and DZSI is a pure compound injection This article was aimed to systemically evaluate and compare their efficacy and safety in treatment of acute ischemic stroke The randomized controlled trials（RCTs） were collected for comparing DZXI and DZSI with Salvia miltiorrhiza injection（FDI） as the medium， and they were compared with indirect Metaanalysis（ITC） Thirtynine RCTs with 4 180 patients were included Metaanalysis results showed that both DZXI and DZSI had better efficacy than FDI in acute ischemic stroke In the indirect comparison， DZSI had a higher total efficacy than DZXI， with significantly statistical differences[OR=0634， 95%CI = （0432，0928）， P<0000 01]， but there was no significant difference in improvement of neurological deficit On the safety aspect， adverse reaction rate of DZXI was 114%， mainly including head swelling， fever and chills while DZSI had no significant adverse reactions The limited evidences in this study showed that Breviscapine injection had higher total efficiency and safety than E breviscapine injection， but due to the low quality of the included RCTs， these two medicines should be comprehensively compared in further highquality clinical trials

[Key words]Erigeron breviscapus injection； Breviscapus injection； ischemic stroke； Metaanalysis； indirect comparison

中風(fēng)是一種常見(jiàn)腦血管疾病，分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，大多數(shù)中風(fēng)（約占85%）屬于缺血性中風(fēng)[1]。缺血性中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制主要是由于動(dòng)脈粥樣硬化等形成血栓，使血管被完全或部分堵塞所致。缺血性中風(fēng)具有發(fā)病率、致殘率、死亡率高的特點(diǎn)[2]。

燈盞細(xì)辛又名燈盞花， 系菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant） HandMazz的干燥全草， 具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛的功效[3]。燈盞細(xì)辛注射液是燈盞花中酚酸類提取物，主要含有多種咖啡酰衍生物和以燈盞乙素為主的黃酮類成分，其中燈盞乙素約占1667%[4]。燈盞花素注射液是從燈盞細(xì)辛中提取出的黃酮類成分，主成分燈盞乙素含量在98%以上，是一類幾乎為單體化合物的中藥制劑[5]。燈盞細(xì)辛注射液的臨床常用劑量為每日20～40 mL，其中約含燈盞乙素8～24 mg，燈盞花素注射液的臨床常用劑量為每日20～50 mg [4]。兩藥在臨床上均可以治療缺血性中風(fēng)，且均具有較好療效。然而，二者化學(xué)成分的差異（提取物vs單體），是否引起臨床治療效果和安全性的差異一直是臨床醫(yī)生和藥物生產(chǎn)、研究者感興趣的問(wèn)題，但是未見(jiàn)到系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較的文章發(fā)表。本研究以復(fù)方丹參作為公共比較組，先采用直接比較的方法對(duì)燈盞細(xì)辛注射液與復(fù)方丹參注射液，燈盞花素注射液與復(fù)方丹參注射液進(jìn)行Meta分析，再間接比較燈盞細(xì)辛和燈盞花素治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床療效和安全性。

1材料與方法

11文獻(xiàn)檢索

根據(jù)國(guó)際循證醫(yī)學(xué)中心/Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，查找燈盞細(xì)辛注射液和燈盞花素注射液對(duì)比復(fù)方丹參注射液治療缺血性中風(fēng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），計(jì)算機(jī)檢索CNKI，VIP，CBM，Wanfang Data等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“燈盞細(xì)辛注射液”、“燈盞花素注射液”、“復(fù)方丹參注射液”、“缺血性中風(fēng)”、“腦梗死”、“腦梗塞”為檢索詞，國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medline，Cochrane Library，PubMed等，檢索的關(guān)鍵詞包括E breviscapus injection，Breviscapine injection，Salvia miltiorrhiza injection，ischemic stroke，infarction，語(yǔ)種限制為英文。各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均為建庫(kù)到2016年10月。

12文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

121納入標(biāo)準(zhǔn)患者年齡、性別不限，經(jīng)CT，MRI證實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]或其他國(guó)內(nèi)國(guó)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程在15 d以內(nèi)；燈盞細(xì)辛/燈盞花素注射液治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床RCTs；治療組為燈盞細(xì)辛/燈盞花素注射液，對(duì)照組為復(fù)方丹參注射液；結(jié)局指標(biāo)至少包括總有效率[總有效率=（基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步例數(shù)）/患者總數(shù)×100%]和神經(jīng)功能缺損評(píng)分中的一項(xiàng)。療效標(biāo)準(zhǔn)按全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》和《患者總的生活能力狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)分判定[7]，基本治愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3 級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；治療和對(duì)照2組患者之間的年齡、性別、治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分等方面均無(wú)顯著性差異，組間均衡性較好，有可比性。

122排除標(biāo)準(zhǔn)采用其他評(píng)價(jià)指標(biāo)；燈盞細(xì)辛/燈盞花素注射液聯(lián)合其他血管類藥物（常規(guī)基礎(chǔ)治療除外）措施治療缺血性中風(fēng)；非臨床研究文獻(xiàn)；非RCT或隨機(jī)方法明顯錯(cuò)誤。

13文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究人員按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)和摘要，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如遇分歧，交由第3位研究者進(jìn)一步確定。對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用改良后的JADAD質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)分（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量），所有納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)序列的產(chǎn)生，隨機(jī)化隱藏，盲法，撤出與退出4部分內(nèi)容進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。

14統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane國(guó)際協(xié)作組織提供的Review Manager 53軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比值比（odds ratio， OR）表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料用均數(shù)差（mean difference， MD）表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95%可信區(qū)間（confidence interval， CI）表示。當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。此外，采用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。由于目前缺乏燈盞細(xì)辛和燈盞花素治療缺血性中風(fēng)急性期系統(tǒng)的直接比較研究，本文采用加拿大衛(wèi)生藥品技術(shù)總署編寫(xiě)的ITC軟件[9]對(duì)兩者進(jìn)行間接比較。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

Medline，Cochrane Library，PubMed等國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)未檢索出相關(guān)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)依據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)逐層篩選，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共39篇。其中以燈盞細(xì)辛為治療組，復(fù)方丹參為對(duì)照組的臨床文獻(xiàn)21篇；以燈盞花素為治療組，復(fù)方丹參為對(duì)照組的臨床文獻(xiàn)18篇。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

22納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入文獻(xiàn)采用改良后的JADAD質(zhì)量評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，采用7分計(jì)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中35篇為1分，4篇為2分。隨機(jī)序列的產(chǎn)生，所有研究均提到采用隨機(jī)分組，但未提到具體的分組方法。隨機(jī)化隱藏，僅1篇[20]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表的分配方案。盲法，有3篇[26，36，47]文獻(xiàn)試驗(yàn)描述為盲法，且均為單盲法，但未描述具體方法。所有研究均未提到撤出與退出及失訪情況及其處理方法。所有文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究文獻(xiàn)。

23Meta分析的結(jié)果

231總有效率19篇文獻(xiàn)比較了燈盞細(xì)辛與復(fù)方丹參的總有效率，共計(jì)患者1 811例，其中燈盞細(xì)辛組1 017例，復(fù)方丹參組794例，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=100，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示燈盞細(xì)辛注射液組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組復(fù)方丹參注射液組[OR=344，95%CI=（262，453）]，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0000 01），見(jiàn)圖2。

18篇文獻(xiàn)比較了燈盞花素與復(fù)方丹參的總有效率，共計(jì)患者2 135例，燈盞花素組1 172例，復(fù)方丹參組963例，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較?。≒=041，I2=4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示燈盞花素注射液組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組復(fù)方丹參注射液組[OR=543，95%CI=（409，697）]，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0000 01），見(jiàn)圖2。

232神經(jīng)功能缺損評(píng)分9篇文獻(xiàn)比較了燈盞細(xì)辛和復(fù)方丹參的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，共計(jì)患者761例，其中燈盞細(xì)辛組401例，復(fù)方丹參組360例，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P<0000 01，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示燈盞細(xì)辛注射液組改善神經(jīng)功能缺損癥狀優(yōu)于對(duì)照組復(fù)方丹參注射液組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0000 01），見(jiàn)圖3。

2篇文獻(xiàn)比較了燈盞花素和復(fù)方丹參的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，共計(jì)患者295例，其中燈盞花素組151例，復(fù)方丹參組144例，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大（P=008，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示燈盞花素注射液組改善神經(jīng)功能缺損癥狀優(yōu)于對(duì)照組復(fù)方丹參注射液組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0000 01），見(jiàn)圖3。

233間接比較采用ITC軟件對(duì)燈盞細(xì)辛和燈盞花素在治療缺血性中風(fēng)急性期臨床總有效率和改善神經(jīng)功能缺損方面進(jìn)行間接比較分析。結(jié)果顯示，在總有效率方面，燈盞花素優(yōu)于燈盞細(xì)辛，2組間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0000 01），而在改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面兩者無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

234安全性分析燈盞細(xì)辛與復(fù)方丹參：所納入的21項(xiàng)研究中有14項(xiàng)觀察了燈盞細(xì)辛的不良反應(yīng)或副作用，其中10項(xiàng)[1114，17，20，2223，2627]在燈盞細(xì)辛治療患者期間未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或副作用，其中1項(xiàng)[10]在燈盞細(xì)辛治療過(guò)程中出現(xiàn)1例輕度頭脹，1項(xiàng)[18]出現(xiàn)2例皮膚發(fā)紅，1項(xiàng)[25]出現(xiàn)1例畏寒、發(fā)熱、持續(xù)性低血壓，1項(xiàng)[29]出現(xiàn)3例過(guò)性心慌、頭脹痛，總體來(lái)看，燈盞細(xì)辛的不良反應(yīng)發(fā)生率為114%（7/615）。

燈盞花素與復(fù)方丹參：納入的18篇文獻(xiàn)中有7篇提到燈盞花素在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)或副作用，7篇[31，3436，40，46，48]均提到燈盞花素注射液未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)或副作用。

根據(jù)以上數(shù)據(jù)初步推斷燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較低，燈盞花素注射液無(wú)明顯不良反應(yīng)，燈盞花素注射液安全性高于燈盞細(xì)辛注射液。

235發(fā)表偏倚分別以納入文獻(xiàn)的OR為橫坐標(biāo)，以SE[lg（OR）]為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。根據(jù)燈盞細(xì)辛和燈盞花素對(duì)比復(fù)方丹參治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床總有效率作倒漏斗圖，見(jiàn)圖4。

由圖4可知，單獨(dú)比較燈盞細(xì)辛與復(fù)方丹參或燈盞花素與復(fù)方丹參的總有效率時(shí)，倒漏斗圖左右不對(duì)稱，有一定偏倚性，這可能是由于所納入研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，陽(yáng)性研究結(jié)果發(fā)表的機(jī)會(huì)更多，過(guò)分強(qiáng)調(diào)陽(yáng)性結(jié)果導(dǎo)致偏倚性偏大，但是在進(jìn)行間接比較過(guò)程中，由于無(wú)法在開(kāi)始就突出某一組別的結(jié)果，所以在一定程度減小了發(fā)表偏倚性。

3討論

單體還是提取物，一直是中草藥研究開(kāi)發(fā)的爭(zhēng)論熱點(diǎn)；作為2種代表性的注射劑，燈盞細(xì)辛注射液和燈盞花素注射液治療效果和安全性差異也是醫(yī)藥工作者關(guān)心的內(nèi)容。然而，目前沒(méi)有直接比較燈盞細(xì)辛和燈盞花素注射液治療缺血性中風(fēng)急性期有效性和安全性的RCT；而以燈盞細(xì)辛或燈盞花素注射液作為治療組，復(fù)方丹參作為對(duì)照組的臨床文獻(xiàn)較多，故以復(fù)方丹參作為橋梁，采用間接比較的方法進(jìn)行分析。間接比較的思想較為簡(jiǎn)單，如果要比較治療方案A和C的療效，而不存在A和C直接比較的原始研究，那么會(huì)通過(guò)尋找與A和C直接相關(guān)的干預(yù)措施B，通過(guò)干預(yù)措施A vs B和干預(yù)措施B vs C，合并AB和BC的直接證據(jù)，間接得出A vs C的比較結(jié)果。當(dāng)RCT缺乏直接證據(jù)時(shí)，間接比較可以提供有用的補(bǔ)充信息[49]。

目前有限的證據(jù)表明在治療缺血性中風(fēng)急性期，燈盞花素注射液在改善神經(jīng)功能缺損方面與燈盞細(xì)辛注射液相比無(wú)明顯差異；總有效率方面，前者優(yōu)于后者。這可能是由于臨床總有效率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)除了包括神經(jīng)功能缺損評(píng)分，還包括生活自理能力等。燈盞花素注射液是一類幾乎為單體化合物（燈盞乙素）的中藥制劑，燈盞細(xì)辛注射液的化學(xué)成分除了包括燈盞乙素還有咖啡酰類衍生物及其他黃酮類成分，這些除燈盞乙素外的其他成分對(duì)于治療缺血性中風(fēng)的療效起著增強(qiáng)或減弱的作用有待于進(jìn)一步深入研究。在安全性方面，僅從所納入的研究中燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)率為114%[與謝雁鳴等[50]研究結(jié)果接近（117%）]，燈盞花素注射液在治療過(guò)程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示使用燈盞花素注射液治療缺血性中風(fēng)急性期的安全性相對(duì)高于燈盞細(xì)辛注射液。燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)為中藥注射劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)，李蘭青等[51]認(rèn)為引起燈盞細(xì)辛注射液不良反應(yīng)的原因可能是燈盞細(xì)辛注射液由燈盞細(xì)辛植物提取，經(jīng)加工后的注射液可能不純，進(jìn)入人體后產(chǎn)生一系列過(guò)敏反應(yīng)。此提示燈盞細(xì)辛注射液等中藥注射液在生產(chǎn)制備工藝過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格把關(guān)，同時(shí)對(duì)于既往有過(guò)敏史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

由于納入的臨床研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，該研究?jī)H從目前公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析且均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，可能存在發(fā)表偏倚；燈盞細(xì)辛注射液和燈盞花素注射液在治療過(guò)程中存在用藥療程及劑量不一致等情況；中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，僅從急性期的2個(gè)指標(biāo)（總有效率和神經(jīng)功能缺損評(píng)分）難以全面評(píng)價(jià)，均不同程度降低了Meta分析的可靠性，因此對(duì)研究結(jié)果的分析應(yīng)持審慎態(tài)度?；谀壳暗挠邢拮C據(jù)，不足以作出燈盞花素注射液優(yōu)于燈盞細(xì)辛注射液的絕對(duì)判斷，為了全面綜合評(píng)價(jià)二者的臨床作用特征，尚需設(shè)計(jì)實(shí)施高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。由于納入研究中選擇的檢測(cè)指標(biāo)較為單一，中風(fēng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常伴有多種其他疾病，且容易復(fù)發(fā)，應(yīng)開(kāi)展一定時(shí)期的后續(xù)追蹤，進(jìn)行復(fù)發(fā)率、病死率、致殘率等方面的統(tǒng)計(jì)，從多個(gè)角度和指標(biāo)評(píng)價(jià)臨床療效，如加入反映日常生活能力的巴氏指數(shù)（Bathelindex，BI）或反映意識(shí)功能水平的NIHSS量表。未來(lái)采用多中心大樣本量，更長(zhǎng)療程的雙盲、臨床RCT和報(bào)告驗(yàn)證上述結(jié)果是十分必要的。

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