胡裕東，楊占斌

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)和臨床分期相關(guān)性的Meta分析

胡裕東，楊占斌

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

目的探討膀胱癌組織小窩蛋白1(Caveolin-1)表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)和臨床分期的相關(guān)性。方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)和臨床分期的相關(guān)性文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量并提取資料。將各文獻(xiàn)中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級(jí)膀胱癌患者和淺表型、浸潤(rùn)型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率。結(jié)果共10篇文獻(xiàn)納入本研究，共501例患者。10篇文獻(xiàn)均涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)相關(guān)性，其中高、低病理分級(jí)患者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級(jí)者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率比較P<0.05。癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)有關(guān),合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。8篇文獻(xiàn)涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期相關(guān)性，其中表淺型、浸潤(rùn)型膀胱癌組中Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤(rùn)型膀胱癌組中Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率相比P<0.05。膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期有關(guān),合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。結(jié)論膀胱癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)、臨床分期有關(guān)。

膀胱癌；小窩蛋白1；病理分級(jí)；臨床分期；Meta分析

小窩蛋白(Caveolin)是細(xì)胞膜的一種囊狀凹陷結(jié)構(gòu)蛋白，在細(xì)胞膜表面受體與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白級(jí)聯(lián)之間的聯(lián)系過程中發(fā)揮重要作用。小窩蛋白家族包括小窩蛋白1(Caveolin-1)、小窩蛋白2(Caveolin-2)、小窩蛋白3(Caveolin-3) ，其中Caveolin-1在全身組織中的分布最廣泛，廣泛參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等存在較為密切的關(guān)系[1～3]。有研究報(bào)道Caveolin-1在泌尿系腫瘤組織中存在過表達(dá)，且與臨床分期、病理分級(jí)有關(guān)[4]，但亦有Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期沒有關(guān)系的報(bào)道[5]。本研究對(duì)膀胱癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)和臨床分期的相關(guān)性進(jìn)行綜合分析。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限從建庫(kù)到2016年8月15日。英文檢索詞包括“Caveolin”、“Caveolin-1”、“Bladder”、“Bladder cancer”,中文檢索詞包括“小窩蛋白”、“小窩蛋白-1”、“Caveolin-1”、“膀胱癌”、“膀胱腫瘤”。本研究不包括未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為原發(fā)性膀胱癌患者，無論腫瘤是復(fù)發(fā)還是初發(fā)，組織學(xué)類型均為膀胱移行細(xì)胞癌(尿路上皮癌)。②研究類型為病例對(duì)照研究或臨床觀察性研究，不考慮是否隨機(jī)或采用盲法。③Caveolin-1表達(dá)的檢測(cè)方法：全部病例均采用免疫組化法檢測(cè)膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)，研究方法和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)相似。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：文獻(xiàn)提供膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與病理組織分級(jí)和(或)分期相關(guān)性的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文章、膀胱癌細(xì)胞株研究、動(dòng)物研究；②與膀胱癌無關(guān)的研究；③研究對(duì)象為其他少見的膀胱癌組織類型，如膀胱腺癌、膀胱鱗狀細(xì)胞癌等；④Caveolin-1的表達(dá)在膀胱癌組織中未按病理分級(jí)或TNM分期分組比較；⑥重復(fù)報(bào)道、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)前后矛盾且沒有給出合理解釋的、質(zhì)量差的文獻(xiàn)。病理分級(jí)參考WH02004分級(jí)系統(tǒng)、分期參考2009年第7版TNM分期法，由于WHO1997和WHO2004兩種病理分級(jí)無法完全對(duì)應(yīng)，尤其是WHO1997分級(jí)中的膀胱尿路上皮癌2級(jí)(G2)，在WHO2004分級(jí)對(duì)應(yīng)中既可以屬于低級(jí)別腫瘤也可能屬于高級(jí)別腫瘤[6]，故將納入文獻(xiàn)中的G2分級(jí)病例排除出本次研究，G1級(jí)歸于低級(jí)別腫瘤、G3級(jí)歸于高級(jí)別腫瘤，采用WHO2004兩分級(jí)法的研究則直接對(duì)比。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 仔細(xì)閱讀檢索到的文獻(xiàn)，參閱Lichtenstein等[7]標(biāo)準(zhǔn)和NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表的內(nèi)容對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要評(píng)估項(xiàng)目包含研究病例的選擇、組間可比性、暴露因素三方面。

1.3 數(shù)據(jù)的提取和整理 由兩名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行已納文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取和整理。提取的主要數(shù)據(jù)包括：研究課題的年份、第一作者和所在國(guó)家、樣本量、研究方法、腫瘤TNM分期、病理分級(jí)、腫瘤類型、Caveolin-1的測(cè)定及評(píng)價(jià)方法、Caveolin-1陽(yáng)性及陰性病例數(shù)等。

1.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌組織學(xué)分級(jí)和臨床分期相關(guān)性的分析方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌組織學(xué)分級(jí)和臨床分期的相關(guān)性。將各文獻(xiàn)中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級(jí)膀胱癌患者和淺表型、浸潤(rùn)型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率。采用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)作為相關(guān)性尺度指標(biāo)，繪制膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌組織學(xué)分級(jí)和臨床分期關(guān)系的森林圖。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用亞組分析或敏感性分析解釋異質(zhì)性來源；若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性(P≥0.05),則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)建議，對(duì)同一結(jié)局指標(biāo)，若納入的研究數(shù)量多于10篇，則采用漏斗圖方法分析是否存在發(fā)表偏倚，否則不行漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 共檢索到26篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有10篇文獻(xiàn)[8～17]被納入本研究， 共501例患者。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)中，膀胱移行細(xì)胞癌的診斷和定義明確、正確，資料來源可靠，納入文獻(xiàn)的病例具有一定代表性，其中1篇文獻(xiàn)[16]在不同T分期下的評(píng)價(jià)指標(biāo)里面混雜有膀胱腺癌、鱗狀細(xì)胞癌，將該文獻(xiàn)中的T分期評(píng)價(jià)剔除。2篇文獻(xiàn)[13, 15]研究對(duì)象包含初發(fā)和復(fù)發(fā)的膀胱癌，可能存在潛在的選擇偏倚，其余8篇文獻(xiàn)研究對(duì)象均為初發(fā)膀胱癌。對(duì)照組均來源于醫(yī)院確診的同一病種患者。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示納入本研究的文獻(xiàn)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，病例組和對(duì)照組組間可比，樣本量充足，檢測(cè)方法合理，結(jié)果數(shù)據(jù)明確，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)相關(guān)性的Meta分析結(jié)果 10篇文獻(xiàn)[8～17]均涉及膀胱癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)相關(guān)性，其中高、低病理分級(jí)膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級(jí)膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率相比P<0.05。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)有關(guān),合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。

2.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期相關(guān)性的Meta分析結(jié)果 8篇文獻(xiàn)[8～14,17]涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期的相關(guān)性，其中表淺型、浸潤(rùn)型膀胱癌組中Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤(rùn)型膀胱癌組中Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率相比P<0.05。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌臨床分期有關(guān),合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。

3 討論

Caveolin是分子量為21～24 kDa的一種細(xì)胞膜囊狀凹陷結(jié)構(gòu)蛋白，其基因定位于7q31.1[18]。Caveolin在細(xì)胞膜表面受體與胞內(nèi)信號(hào)蛋白級(jí)聯(lián)之間的多條信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，其中Caveolin-3在肌肉中特異性表達(dá)，Caveolin-2常與Caveolin-1共同表達(dá)[19]。Caveolin-1在全身分布最廣泛，是Caveolin家族首要的結(jié)構(gòu)蛋白，在多種腫瘤中存在表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等存在較為密切的關(guān)系[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，Caveolin-1在膀胱癌組織中存在表達(dá)，但陽(yáng)性表達(dá)率與膀胱癌分期沒有明顯相關(guān)性[5]。

本研究結(jié)果顯示，膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)、臨床分期有關(guān)，因Caveolin-1高表達(dá)的膀胱癌常表現(xiàn)出侵襲性發(fā)展、預(yù)后較差，故在普通病理檢查之外行Caveolin-1表達(dá)檢測(cè)有助于評(píng)估膀胱癌的惡性程度。多項(xiàng)研究報(bào)道，Caveolin-1在膀胱癌組織陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常膀胱黏膜組織[12,13,16,17]。Bau等[20]報(bào)道，膀胱癌患者血液中Caveolin-1的部分基因型表達(dá)明顯升高，是膀胱癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1在復(fù)發(fā)性膀胱癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于初發(fā)性膀胱癌，Caveolin-1表達(dá)陽(yáng)性的初發(fā)患者復(fù)發(fā)率顯著高于表達(dá)陰性的患者，在初發(fā)者中Caveolin-1表達(dá)陰性者平均無瘤生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于陽(yáng)性者[13, 15, 21]。Liang等[11]報(bào)道，Caveolin-1在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌中陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。在Caveolin-1表達(dá)與膀胱癌輔助治療相關(guān)研究方面，Bellmunt等[22]報(bào)道，膀胱癌組織中Caveolin-1低表達(dá)的患者對(duì)化療反應(yīng)較敏感。Chen等[23]發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1的表達(dá)增加了化療藥物長(zhǎng)春新堿對(duì)膀胱癌細(xì)胞的抵抗和耐受。本研究納入對(duì)象均是膀胱移行細(xì)胞癌，但也有文獻(xiàn)報(bào)道Caveolin-1在膀胱黏膜早期鱗狀細(xì)胞化生和膀胱鱗狀細(xì)胞癌中也存在表達(dá)[24]。以上研究提示膀胱癌組織Caveolin-1表達(dá)顯著升高者腫瘤多傾向于高分級(jí)、侵襲性、預(yù)后差、化療抵抗等不良表現(xiàn)，此有助于病理診斷并為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供信息，必要時(shí)優(yōu)先采用手術(shù)治療、聯(lián)合化療以維持效果。

本研究的不足之處在于檢索并納入的文獻(xiàn)量較少，可能存在發(fā)表偏倚，且限于納入文獻(xiàn)量，未能進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)。搜索的語種僅限于英語和中文，可能造成抽樣偏倚。國(guó)內(nèi)外不同研究者所用采用免疫組化具體方法、試劑選擇、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)等也可能有差異，這也可能導(dǎo)致本次Meta分析存在一定的技術(shù)偏倚。

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楊占斌(E-mail： yzbnn99@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.031

R737.14

B

1002-266X(2017)40-0092-03

2016-09-09)