王靜懿，陶 楓

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科(上海 201203)

·綜述·

靈芪參口服液改善受體后胰島素抵抗的研究進(jìn)展*

王靜懿，陶 楓△

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科(上海 201203)

胰島素抵抗是糖尿病的重要病理機(jī)制，中藥復(fù)方能改善胰島素抵抗。靈芪參口服液的基礎(chǔ)研究在改善胰島素抵抗方面取得顯著進(jìn)展。本文從受體后缺陷水平，整理近五年的相關(guān)研究進(jìn)展，為開展臨床驗(yàn)證提供依據(jù)。

胰島素抵抗是糖尿病的重要病理機(jī)制，包括胰島素受體前、受體和受體后缺陷三個(gè)水平。受體后缺陷是指胰島素與受體結(jié)合后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)引起的異常代謝過(guò)程，涉及胰島素受體底物家族、葡萄糖載體蛋白、氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂肪細(xì)胞因子等多個(gè)環(huán)節(jié)[1]。

中醫(yī)藥治療糖尿病在國(guó)內(nèi)具有廣泛的應(yīng)用基礎(chǔ)，多種復(fù)方或成藥能改善胰島素抵抗[2]。靈芪參口服液是我院院內(nèi)制劑，由黃芪、人參、靈芝、枸杞、地黃等六味藥物組成，臨床應(yīng)用多年，既能改善患者口干、咽干、乏力、煩熱等氣陰兩虛的癥狀，還能減少患者合并降糖藥物的用量，提示其可能具有改善胰島素抵抗的作用。曾有報(bào)道：黃芪、人參等中藥能在糖異生等環(huán)節(jié)減輕胰島素抵抗[3]。近年來(lái)，其改善胰島素抵抗的機(jī)制有了新發(fā)現(xiàn)。通過(guò)檢索近五年相關(guān)文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)：靈芪參口服液組成藥味能在受體后缺陷多方面改善胰島素抵抗。因此，做一綜述，為開展靈芪參口服液改善胰島素抵抗的臨床驗(yàn)證提供依據(jù)。

1胰島素受體底物家族(Insulin receptor subunit, IRS) IRS家族是指胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、生長(zhǎng)激素和某些細(xì)胞因子受體的共同底物。胰島素受體β亞單位、IRS-1的mRNA表達(dá)或酪氨酸磷酸化、磷脂酰酸肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)的表達(dá)增加、蛋白激酶B(Protein Kinase B,PKB/AKT)的活性增強(qiáng)可以促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[1]，而蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。

黃芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)能夠增強(qiáng)高脂飼料喂養(yǎng)的糖尿病大鼠胰島素β亞單位和IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制PTP1B活性，促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。它也可以通過(guò)抑制PTP1B活性,緩解棕櫚酸誘導(dǎo)的C2C12肌纖維的胰島素抵抗[5]。黃芪總苷IV(AstragalosideIV，AGS IV)可以增強(qiáng)IRS1/AKT通路的活性，促進(jìn)C2C12肌纖維中的葡萄糖轉(zhuǎn)換[6]。

靈芝蛋白多糖(Fudan Yueyang ganodermalucidum, FYGL)能夠調(diào)節(jié)胰島素受體β亞單位酪氨酸磷酸化水平，增強(qiáng)胰島素敏感性[7]。也能夠抑制db/db小鼠肝臟和骨骼肌PTP1B表達(dá)，以及STZ誘導(dǎo)糖尿病鼠骨骼肌PTP1B活性，增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8-9]。靈芝菌絲體能夠使高脂飼料喂養(yǎng)糖尿病老鼠肝臟和脂肪組織中IRS-1 發(fā)生去磷酸化，增強(qiáng)AKT磷酸化，調(diào)節(jié)IRS1/AKT通路,增強(qiáng)胰島素的敏感性[10]。

人參果提取物可能通過(guò)增強(qiáng)老齡大鼠IRS1/AKT活性，增強(qiáng)胰島素敏感性[11]。人參Rg3和人參Re能夠促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞中IRS-1的mRNA表達(dá)以及PI3K的表達(dá)，并能通過(guò)刺激IRS-1-PI3K途徑促進(jìn)葡萄糖攝取[12]。

枸杞多糖(Lyciumbarbarumpolysaccharides,LBP)能夠激活高脂飼料喂養(yǎng)C57BL/6J老鼠的PI3K和PKB，改善氧化應(yīng)激與胰島素抵抗[13]；它也能夠增強(qiáng)C57BL/6J老鼠的PI3K活性，增強(qiáng)胰島素敏感性[14]。LBP-4a能夠增強(qiáng)OLETF老鼠PI3K的活性,改善胰島素抵抗[15]。

2葡萄糖載體蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4) GLUT4介導(dǎo)外周組織(肌肉和脂肪)對(duì)葡萄糖攝取和利用?；A(chǔ)狀態(tài)下，細(xì)胞表面GLUT4很少，在胰島素刺激等一系列作用下，細(xì)胞內(nèi)GLUT4向細(xì)胞表面移位，增加組織對(duì)葡萄糖的攝取[1]。磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PKB均是促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶[1], AMPK被認(rèn)為能夠直接刺激GLUT4移位[16]，PKB磷酸化的減少與葡萄糖攝取和GLUT4移位障礙密切相關(guān)。APS可以部分通過(guò)提高2型糖尿病老鼠AMPK活性促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)。APS可以促進(jìn)KKAy大鼠骨骼肌中PKB磷酸化，使GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)部分被修復(fù)。FYGL能夠增強(qiáng)db/db小鼠骨骼肌和脂肪組織中GLUT4蛋白的表達(dá),增加葡萄糖的攝取[8]；人參皂苷Rb1可以上調(diào)db/db肥胖小鼠脂肪組織中GLUT4的表達(dá)，促使GLUT4轉(zhuǎn)位[17]。

地黃中的梓醇能夠增加骨骼肌中GLUT 4表達(dá)。它也能夠增加db/db老鼠肝臟中AMPK磷酸化、增加外周組織中的GLUT-4水平。

3氧化應(yīng)激高糖、高脂所致的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)生的活性氧族(Reactive oxygen species，ROS)導(dǎo)致醛糖還原酶活性升高，激活糖化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products，AGEs)通路及核因子-κB(Nuclear-factor-κB ,NF-κB)[1]。AGEs能夠引起胰島素抵抗，炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激損傷以及細(xì)胞凋亡。抑制NF-κB能夠改善胰島素抵抗。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要作用，通過(guò)氧化應(yīng)激等對(duì)脂肪、骨骼肌發(fā)揮作用[1]，抑制MAPK活性能夠改善氧化應(yīng)激。丙酮醛是糖基化終產(chǎn)物初期最主要的活性成分，影響胰島素信號(hào)通路、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活性。

人參皂苷Rd和R-Rh2能夠改善星形細(xì)胞丙酮醛所致胰島素信號(hào)通路損害。人參皂甙Rg3能夠調(diào)節(jié)MAPK活性，抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的MIN6N8β細(xì)胞凋亡。

地黃梓醇能夠抑制人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞ROS產(chǎn)生及NF-κB活性，抑制AGEs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

4脂肪細(xì)胞因子脂肪細(xì)胞因子主要有脂聯(lián)素、白介素-6(Interleukine-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等，均可導(dǎo)致肌肉及全身性胰島素抵抗[1]。脂聯(lián)素與胰島素敏感性呈正相關(guān)，IL-6、TNF-α表達(dá)與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)；過(guò)氧化物酶增殖激活體γ(Peroxisome-proliferator-activated γ，PPARγ)在脂肪細(xì)胞的分化與成熟方面發(fā)揮促進(jìn)作用[4]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase,JNK)和NF-κB與脂肪組織炎性反應(yīng)和胰島素抵抗密切相關(guān),抑制JNK和NF-κB的活性可以減輕脂肪組織炎性反應(yīng)并且改善胰島素抵抗。FFA增多能夠引起胰島素抵抗[1]。

APS可以減少3T3-L1老鼠脂肪細(xì)胞中IL-6的分泌，增加脂聯(lián)素的分泌，改善胰島素抵抗。黃芪黃酮能夠減少人巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)的分泌。芒柄花黃素比毛蕊異黃酮在3T3-L1脂肪細(xì)胞生成前表現(xiàn)出更強(qiáng)的PPARγ活性[4]。

LBP能夠抑制C57BL/6J小鼠肝臟中JNK活性，促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素依賴的葡萄糖攝取[14]。

5小結(jié)靈芪參口服液中多種成份(黃芪多糖、黃芪皂苷、靈芝多糖、靈芝菌絲體、原人參萜二醇、原人參萜三醇、枸杞多糖、地黃梓醇等)能從多種機(jī)制在受體后缺陷水平改善胰島素抵抗。上述研究進(jìn)展為靈芪參口服液改善糖尿病患者氣陰兩虛癥狀，減少合并降糖藥物用量提供了更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為今后開展該方改善受體后胰島素抵抗的臨床驗(yàn)證提供依據(jù)。

[1] 李秀鈞主編.代謝綜合征(胰島素抵抗綜合征)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：48-72.

[2] Xie W, Du L. Diabetes is an inflammatory disease: evidence from traditional Chinese medicines [J]. Diabetes, obesity & metabolism, 2011, 13(4): 289-301.

[3] Chao M, Zou D, Zhang Y,etal. Improving insulin resistance with traditional Chinese medicine in type 2 diabetic patients [J]. Endocrine, 2009, 36(2): 268-274.

[4] Zhang K, Pugliese M, Pugliese A,etal. Biological active ingredients of traditional Chinese herb Astragalusmembranaceus on treatment of diabetes: a systematic review [J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2015, 15(4): 315-329.

[5] Zhao M, Zhang Z F, Ding Y,etal. Astragalus polysaccharide improves palmitate-induced insulin resistance by inhibiting PTP1B and NF-kappaB in C2C12 myotubes [J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2012, 17(6): 7083-7092.

[6] Zhu R, Zheng J, Chen L,etal. Astragaloside IV facilitates glucose transport in C2C12 myotubes through the IRS1/AKT pathway and suppresses the palmitate-induced activation of the IKK/IkappaBalpha pathway [J]. International Journal of Molecular Medicine, 2016, 37(6): 1697-1705.

[7] Wang C D, Teng B S, He Y M,etal. Effect of a novel proteoglycan PTP1B inhibitor from Ganodermalucidum on the amelioration of hyperglycaemia and dyslipidaemia in db/db mice [J]. The British Journal of Nutrition, 2012, 108(11): 2014-2025.

[8] Pan D, Zhang D, Wu J,etal. Antidiabetic, antihyperlipidemic and antioxidant activities of a novel proteoglycan from ganodermalucidum fruiting bodies on db/db mice and the possible mechanism [J]. PloS One, 2013, 8(7): e68332.

[9] Teng B S, Wang C D, Zhang D,etal. Hypoglycemic effect and mechanism of a proteoglycan from ganodermalucidum on streptozotocin-induced type 2 diabetic rats [J]. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2012, 16(2): 166-175.

[10] Chang C J, Lin C S, Lu C C,etal. Ganodermalucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota [J]. Nature Communications, 2015, 6,7489.

[11] Seo E, Kim S, Lee S J,etal. Ginseng berry extract supplementation improves age-related decline of insulin signaling in mice [J]. Nutrients, 2015, 7(4): 3038-3053.

[12] Lee O H, Lee H H, Kim J H,etal. Effect of ginsenosides Rg3 and Re on glucose transport in mature 3T3-L1 adipocytes [J]. Phytotherapyresearch : PTR, 2011, 25(5): 768-773.

[13] Yang Y, Li W. Dietary Lyciumbarbarum polysaccharide induces Nrf2/ARE pathway and ameliorates insulin resistance induced by high-fat via activation of PI3K/AKT signaling [J].Oxid Med Cell Longev,2014,145641.

[14] Cheng J, Zhou Z W, Sheng H P,etal. An evidence-based update on the pharmacological activities and possible molecular targets of Lyciumbarbarum polysaccharides [J].Drug Design, Development and Therapy, 2015, 9：33-78.

[15] Zhao R, Qiu B, Li Q,etal. LBP-4a improves insulin resistance via translocation and activation of GLUT4 in OLETF rats [J]. Food & Function, 2014, 5(4): 811-820.

[16] Lee H M, Lee O H, Kim K J,etal. Ginsenoside Rg1 promotes glucose uptake through activated AMPK pathway in insulin-resistant muscle cells [J]. Phytotherapyresearch : PTR, 2012, 26(7): 1017-1022.

[17] 尚文斌,郭 超,趙 娟,等. 人參皂苷Rb_1通過(guò)上調(diào)脂肪組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)葡萄糖消耗[J]. 中國(guó)中藥雜志,2014,22:4448-4452.

*上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(13ZR1442700)

△通訊作者

胰島素抵抗 受體后缺陷 靈芪參口服液 綜述

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.11.063

(收稿：2017-03-28)