梁海峰，楊 明*，劉 瑜，韓 凌，李曉紅，辛筱茗，姚 民

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·論著 ·

血漿同型半胱氨酸水平對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征患者圍術(shù)期心肌梗死及預(yù)后的影響研究

梁海峰1，楊 明1*，劉 瑜2，韓 凌1，李曉紅1，辛筱茗1，姚 民3

背景 冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流(CSRF)/無復(fù)流(no-RF)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療的重要并發(fā)癥，而目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制及臨床預(yù)后研究較少。目的 觀察血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平對(duì)PCI術(shù)中CSRF/no-RF現(xiàn)象、圍術(shù)期心肌梗死(PMI)及預(yù)后的影響。方法 選取2013年1月—2015年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院心內(nèi)科及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬阜外醫(yī)院冠心病中心擇期行PCI治療的非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者269例。根據(jù)血漿Hcy水平將所有患者分為Hcy正常組(<15 μmol/L，n=172)和Hcy升高組(≥15 μmol/L，n=97)。比較兩組CSRF/no-RF、PMI發(fā)生率及PCI術(shù)后1年內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率、全因死亡率。結(jié)果 兩組性別、年齡、吸煙率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率和總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物使用率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而冠狀動(dòng)脈病變情況間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Hcy升高組CSRF/no-RF、PMI發(fā)生率均高于Hcy正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組單支病變MACE發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而Hcy升高組雙支病變、多支病變及總體MACE發(fā)生率高于Hcy正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Hcy升高組總體全因死亡率高于Hcy正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高血漿Hcy水平對(duì)NSTE-ACS患者術(shù)中CSRF/no-RF、PMI和預(yù)后有較為重要的影響。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；同型半胱氨酸；冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流/無復(fù)流；心肌梗死；預(yù)后

梁海峰，楊明，劉瑜，等.血漿同型半胱氨酸水平對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征患者圍術(shù)期心肌梗死及預(yù)后的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(7)：823-827.[www.chinagp.net]

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冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流(coronary slow reflow，CSRF)或無復(fù)流(no-reflow，no-RF)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療過程中的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄已經(jīng)解除，但前向血流明顯減慢或喪失的情況。其嚴(yán)重影響心肌的有效灌注，在很大程度上降低PCI治療的臨床獲益，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生并影響遠(yuǎn)期預(yù)后。其發(fā)生機(jī)制與患者的臨床特征、冠狀動(dòng)脈的病變特點(diǎn)、微循環(huán)阻力增加及介入操作有關(guān)[1-2]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)高血清同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)水平是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，其可以損傷動(dòng)脈內(nèi)皮功能，增加微循環(huán)阻力，激活一系列炎性反應(yīng)[3]。本課題組前期研究顯示，高血漿Hcy水平與無明顯狹窄的CSRF有關(guān)[4]，本研究將進(jìn)一步探討高血漿Hcy水平與非ST段抬高急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)患者PCI術(shù)中CSRF/no-RF發(fā)生率的關(guān)系及其對(duì)臨床預(yù)后的影響，以期為PCI術(shù)中CSRF/no-RF的防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月—2015年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院心內(nèi)科及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬阜外醫(yī)院冠心病中心擇期行PCI治療的NSTE-ACS患者282例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)NSTE-ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠狀動(dòng)脈夾層；(2)非支架植入分支血管術(shù)中閉塞；(3)行靜脈橋血管PCI；(4)心功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(5)川崎病、大動(dòng)脈炎及結(jié)締組?。?6)PCI治療失??；(7)有其他PCI治療禁忌證，如未糾正的嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、碘造影劑過敏等。最終納入患者269例，其中男150例，女119例；年齡32～78歲，平均年齡(57.7±9.2)歲。根據(jù)血漿Hcy水平將所有患者分為Hcy正常組(<15 μmol/L，n=172)和Hcy升高組(≥15 μmol/L，n=97)[6]。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署同意書。

1.2 方法 本研究為前瞻性對(duì)照研究。所有患者接受PCI治療并給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg 頓服(未服滿3 d者)+100 mg·d-1·次-1，氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司)300 mg 頓服(未服滿3 d者)+75 mg·d-1·次-1雙聯(lián)抗血小板治療至少1年，并給予標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級(jí)預(yù)防治療。

1.2.1 資料收集 通過詢問或病史采集獲得患者性別、年齡、吸煙、既往史(高血壓、糖尿病)及用藥情況〔阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物〕等。另外冠狀動(dòng)脈病變判定：冠狀動(dòng)脈前降支(LAD)、回旋支(LCX)及右冠狀動(dòng)脈(RCA)中任何一支血管管腔狹窄≥50%判定為單支病變，2支血管管腔狹窄≥50%判定為雙支病變，3支及以上血管管腔狹窄≥50%判定為多支病變。大的分支血管，如對(duì)角支、純緣支、后降支等血管管腔狹窄分別計(jì)入LAD、LCX、RCA[7]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 Hcy采用熒光偏振光法，應(yīng)用美國雅培 AXSYM儀(試劑盒為同一公司生產(chǎn))進(jìn)行測(cè)定；肌鈣蛋白(c-TNT)采用膠乳凝集反應(yīng)法，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定；血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕采用酶法，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈血流測(cè)定 采用5F造影導(dǎo)管經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影，保證造影導(dǎo)管與冠狀動(dòng)脈的同軸性，避免超選，冠狀動(dòng)脈血流判定前禁止給予硝酸甘油等擴(kuò)血管藥物。應(yīng)用美國GE 2100-IQ造影機(jī)采集影像，速度為25幀/s。心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級(jí)幀數(shù)由2位具備介入資質(zhì)的醫(yī)師分別進(jìn)行觀察，結(jié)果取均值。根據(jù) GIBSON等[8]采用校正的TIMI血流分級(jí)(corrected TIMI frame count,CTFC)方法，將造影劑剛剛充盈冠狀動(dòng)脈開口設(shè)定為首幀，造影劑開始充盈血管末端分支(界標(biāo)) 定義為末幀。計(jì)算從首幀到末幀的顯影幀數(shù)，并將記錄的幀數(shù)用30幀/s進(jìn)行校正。LAD的幀數(shù)除以1.7得出其最終的校正TIMI幀數(shù)。LAD和LCX觀察體位采用右前斜30°加足位30°，RCA觀察體位采用左前斜30°加頭位 30°。CSRF/no-RF診斷：正常冠狀動(dòng)脈的血流速度在LAD為(36.2±2.6)幀，LCX為(22.2±4.1)幀，RCA為(20.4±3.0)幀。冠狀動(dòng)脈血流速度超過正常血流速度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為 CSRF/no-RF[8]。

1.2.4 圍術(shù)期心肌梗死(peri-procedural myocardial infarction，PMI)發(fā)生情況 觀察術(shù)后48 h c-TNT變化，比較兩組患者PMI發(fā)生情況。PMI診斷參照第3版心肌梗死全球定義：基線c-TNT水平正常者的c-TNT升高超過參考值上限99%位數(shù)的5倍，或基線c-TNT水平升高者的c-TNT增幅>20%，同時(shí)要求具備下列情況之一：(1)有心肌缺血的癥狀；(2)心電圖提示新發(fā)缺血性改變或新發(fā)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；(3)冠狀動(dòng)脈造影顯示靶血管慢血流和持續(xù)性低灌注/無灌注；(4)影像學(xué)檢查提示新發(fā)存活心肌喪失或新發(fā)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常[9]。

1.2.5 預(yù)后情況 觀察PCI術(shù)后1年內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況，包括：(1)新發(fā)心肌梗死；(2)全因死亡；(3)因心肌缺血再次入院或需要經(jīng)介入或手術(shù)干預(yù)者。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率和TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類藥物使用率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而冠狀動(dòng)脈病變情況間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組CSRF/no-RF、PMI發(fā)生率比較 兩組CSRF/no-RF、PMI發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組MACE發(fā)生率及全因死亡率比較 269例患者隨訪1年內(nèi)，有7例失訪，共262例完成隨訪。兩組單支病變MACE發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而雙支病變、多支病變及總體MACE發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組總體全因死亡率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組一般資料比較

注：Hcy=同型半胱氨酸，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體拮抗劑;a為t值

表3 兩組MACE發(fā)生率及全因死亡率比較〔n(%)〕

注：-代表例數(shù)太少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；MACE=主要不良心血管事件

表2 兩組CSRF/no-RF 、PMI發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of incidence rate of CSRF/no-RF and PMI between two groups

組別例數(shù)CSRF/no-RFPMIHcy正常組17214(8.1)11(6.4)Hcy升高組 97 20(20.6)15(15.5)χ2值8.7475.842P值0.0040.019

注：CSRF=冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流，no-RF=無復(fù)流，PMI=圍術(shù)期心肌梗死

3 討論

隨著冠狀動(dòng)脈介入治療技術(shù)的廣泛開展，CSRF/no-RF作為一個(gè)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥日益受到重視，其影響心肌的有效灌注，增加心臟不良事件的發(fā)生[10]。研究顯示在擇期PCI治療患者中有5%～30%會(huì)出現(xiàn)CSRF/no-RF現(xiàn)象，其中行急診PCI治療的患者發(fā)生率更高[11]。對(duì)于CSRF/no-RF的發(fā)生機(jī)制，目前主要認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端的微栓塞、心肌缺血再灌注損傷、毛細(xì)血管床的部分壞死及內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)。

Hcy水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，其可以損害動(dòng)脈內(nèi)皮功能，促進(jìn)血栓形成，激活炎性反應(yīng)，增加微循環(huán)阻力，在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮著重要的作用[12-13]。本課題組前期研究顯示，對(duì)于因心絞痛癥狀就診，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影未見明顯狹窄患者血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈慢血流相關(guān)[4]。本研究結(jié)果顯示，兩組冠狀動(dòng)脈病變情況有差異，與ANKRAH等[14]研究結(jié)果相符，即隨著血漿Hcy水平的升高，患者冠狀動(dòng)脈病變更加嚴(yán)重。本研究結(jié)果亦顯示，Hcy升高組患者PCI治療過程中CSRF/no-RF的發(fā)生率高于Hcy正常組，提示雖然冠狀動(dòng)脈的病變情況不一樣，但有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。在國外的研究資料中，5%～30% 擇期PCI患者發(fā)生PMI[15]。本研究根據(jù)第3版心肌梗死全球定義的建議，僅采用c-TNT作為診斷接受PCI治療的NSTE-ACS患者PMI的檢測(cè)指標(biāo)，不再采用或聯(lián)合采用肌酸激酶同工酶(CK-MB)指標(biāo)。在對(duì)

本文要點(diǎn)：

本文探討了血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)中冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流(CSRF)/無復(fù)流(no-RF)現(xiàn)象、圍術(shù)期心肌梗死(PMI)及預(yù)后(即PCI術(shù)后1年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生情況)的影響。得出高血漿Hcy水平不僅影響PMI的發(fā)生，而且影響遠(yuǎn)期預(yù)后，同時(shí)這個(gè)影響除了來源于PCI術(shù)中心肌不能得到有效的再灌注之外，更與高血漿Hcy水平本身造成心血管系統(tǒng)損害的病理生理基礎(chǔ)有關(guān)。

研究人群的篩選中，本研究從282例完成PCI治療的NSTE-ACS患者中排除了8個(gè)(Hcy正常組4個(gè)，其中2個(gè)發(fā)生PMI； Hcy升高組4個(gè)，其中3個(gè)發(fā)生PMI)明顯夾層的患者和5個(gè)邊支閉塞(Hcy正常組3個(gè)，Hc y升高組2個(gè)，均發(fā)生PMI)的患者，故本研究統(tǒng)計(jì)的PMI整體發(fā)生率偏低。此外，Hcy升高組排除的因夾層及邊支閉塞而發(fā)生PMI的人數(shù)比例高于Hcy正常組，故對(duì)本研究結(jié)果沒有造成影響。但Hcy升高組患者PMI發(fā)生率仍然高于Hcy正常組?？紤]其原因與CSRF/no-RF影響心肌有效灌注，造成心肌細(xì)胞缺血壞死相關(guān)。高Hcy引起CSRF/no-RF現(xiàn)象可能與Hcy造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管腔的丟失及舒縮功能障礙，增加微循環(huán)阻力有關(guān)；同時(shí)高Hcy還可以影響凝血功能，增加血小板黏附聚集，引發(fā)白色血栓形成[16]。

本研究結(jié)果顯示，在納入的所有患者中，Hcy升高組MACE發(fā)生率明顯高于Hcy正常組；Hcy升高組全因死亡率亦高于Hcy正常組。對(duì)入選患者根據(jù)不同冠狀動(dòng)脈病變情況進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，在雙支病變及多支病變患者中， Hcy升高組MACE發(fā)生率均高于Hcy正常組，而在單支病變患者中，兩組MACE發(fā)生率間無差異，考慮與單支病變患者中高Hcy患者所占比例(22.2%，20/90)較低，臨床事件發(fā)生率較低，樣本量較少有關(guān)。經(jīng)過1年的隨訪共死亡15例，占全部完成隨訪人數(shù)的5.7%，其中多支病變Hcy升高組死亡6例、雙支病變Hcy升高組死亡2例、單支病變Hcy升高組死亡1例，但因人數(shù)太少，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

綜上所述，高血漿Hcy水平不僅影響PMI的發(fā)生，而且影響遠(yuǎn)期預(yù)后，同時(shí)這個(gè)影響除了來源于PCI術(shù)中心肌不能得到有效的再灌注之外，更與高血漿Hcy水平本身造成心血管系統(tǒng)損害的病理生理基礎(chǔ)有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：梁海峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊明進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李曉紅、辛筱茗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；劉瑜進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；姚民進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及結(jié)果的分析與解釋；韓凌進(jìn)行中英文修訂。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Effect of Plasma Homocysteine Level on the Myocardial Infarction during Perioperative Period and Prognosis of Patients with Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndrome

LIANGHai-feng1,YANGMing1*,LIUYu2,HANLing1,LIXiao-hong1,XINXiao-ming1,YAOMin3

1.DepartmentofCardiology,FuXingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China2.DepartmentofPathology,CapitalMedicalUniversitySchoolofBasicMedicalSciences,Beijing100069,China3.CoronaryHeartDiseaseCenter,FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China

*Correspondingauthor:YANGMing,Professor,Mastersupervisor;E-mail:m13501289177@163.com

Background Coronary slow-reflow(CSRF)/no-reflow(no-RF) is an important complication of percutaneous coronary intervention(PCI) therapy,but studies on its pathogenesis and clinical prognosis are not sufficient at present.Objective To observe the effects of plasma homocysteine(Hcy) levels on CSRF/no-RF phenomena in PCI,myocardial infarction during perioperative period(PMI) and prognosis.Methods A total of 269 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome(NSTE-ACS) undergoing elective PCI in Department of Cardiology of Fu Xing Hospital,Capital Medical University and Coronary Heart Disease Center of Fuwai Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences from January 2013 to May 2015 were assigned to 2 groups according to their plasma Hcy levels:normal plasma Hcy level group(<15 μmol/L,n=172) and elevated plasma Hcy level group(≥15 μmol/L,n=97).The incidence rate of CSRF/no-RF,PMI as well as the occurrence rate of major adverse cardiac events(MACE) and all-cause mortality 1 year after PCI between the two groups were compared in the study.Results There was no significant difference in the gender,age,smoking rate,occurrence rate of hypertension and diabetes mellitus,total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) levels and usage rate of aspirin,clopidogrel /ticagrelor,β-blocker,ACEI/ARB and statins between the two groups(P>0.05),while there was significant difference in coronary artery disease lesion(P<0.05).The incidence rate of the CSRF/no-RF and PMI in the elevated plasma Hcy level group was significantly higher than that in the normal plasma Hcy level group(P<0.05).The incidence rates of single vessel disease in MACE between the two groups were not significantly different(P>0.05),but the incidence rates of double-vessel disease,multi-vessel disease and overall MACE in the elevated plasma Hcy level group were significantly higher than those in the normal plasma Hcy group(P<0.05),the overall all-cause mortality in the elevated plasma Hcy level group was significantly higher than that in the normal plasma Hcy level group(P<0.05).Conclusion High plasma Hcy levels have a significant effect on CSRF/no-RF,PMI and prognosis of patients with NSTE-ACS.

Acute coronary syndrome;Hemocysteine;Coronary slow reflow/no-reflow;Myocardial infarction;Prognosis

首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金資助課題(14JL69)

R 541.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.013

2016-10-20；

2017-01-18)

1.100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院心內(nèi)科

2.100069北京市，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室

3.100037北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬阜外醫(yī)院冠心病中心

*通信作者：楊明，教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail：m13501289177@163.com