腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成影響因素的前瞻性隊(duì)列研究

曹波，王錦江

（1. 延安大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科，陜西 延安 716000；2.陜西省延安市人民醫(yī)院 普通外科，陜西 延安 716000）

患者由于血中促聚集和促凝因子增加，而抗聚集、抗凝和纖溶機(jī)制受損，以及靜脈瘀血、低蛋白血癥、高脂血癥、血液濃縮、血液黏滯度增加、激素和利尿劑的使用等原因引起血漿纖維蛋白原水平增高和纖維蛋白及纖維蛋白原降解產(chǎn)物含量顯著上升等現(xiàn)象，最終使得蛋白C和蛋白S水平多正常或增高，但是其活性降低，從而產(chǎn)生了血液高凝狀態(tài)[1]。大量報(bào)道[2-4]指出，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡膽囊切除術(shù)的一些因素，諸如年齡偏大、伴高脂血癥史、術(shù)前收縮壓偏高、術(shù)前低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平偏高、CO2氣腹、手術(shù)體位及入路方式均可影響術(shù)后血液高凝狀態(tài)形成。然而，腹腔鏡膽囊切除術(shù)也有自身劣勢(shì)，諸如深靜脈血栓形成、皮下氣腫、更易誘發(fā)術(shù)后血液高凝狀態(tài)等[5]。目前，缺乏重要的預(yù)測(cè)膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的分子標(biāo)記物，且關(guān)于影響腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成因素的相關(guān)研究較少。本研究將重點(diǎn)探討影響腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的標(biāo)記物，為預(yù)防及治療血液高凝狀態(tài)提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選擇2012年1月—2015年12月來我院接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的患者108例。根據(jù)患者術(shù)后24 h有無血液高凝狀態(tài)發(fā)生分為高凝組（n=32）和非高凝組（n=76）。其中，高凝組男15例，女17例；年齡37～74歲，平均（59.35±12.51）歲，中位年齡62歲。非高凝組男31例，女45例；年齡38～70歲，平均（56.12±13.22）歲，中位年齡58歲。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組發(fā)布的《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2011年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；所有符合腹腔鏡膽囊切除術(shù)適應(yīng)證及禁忌證的患者；無其他臟器嚴(yán)重疾病患者；由患者知情同意并簽署腹腔鏡膽囊切除術(shù)知情同意書，提供患者的詳細(xì)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：其它結(jié)石及并發(fā)癥（急性膽囊炎、結(jié)石性膽囊炎、繼發(fā)性膽總管結(jié)石）患者；伴有心、肝、脾、肺、腎、腦、造血系統(tǒng)等重要臟器損傷患者；有上腹部手術(shù)史患者；中、后期妊娠患者；難耐手術(shù)及凝血功能障礙患者；腫瘤及癌癥患者；合并血液系統(tǒng)疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)等其他疾病患者；精神、聽力及語言障礙患者；隨訪資料丟失或不全患者；未簽署腹腔鏡膽囊切除術(shù)知情同意書患者。

1.3 研究方法

血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）＞2 g/L或凝血酶時(shí)間＜17.8 s中其中1項(xiàng)；血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）＞300×109/L、D-二聚體（D-dimer，D-D）＞500 ng/L、凝血酶時(shí)間＜11.8 s、活化部分凝血酶時(shí)間＜30.8 s中其中2項(xiàng)[7]。

臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病歷信息及臨床檢查詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、煙酒嗜好，高血壓、高血脂、高血糖史和現(xiàn)狀，測(cè)量術(shù)前舒張壓及收縮壓。抽取患者術(shù)前的清晨空腹靜脈血2～10 mL，應(yīng)用深圳雷杜公司RT7200全自動(dòng)血液分析儀和日本奧林巴斯公司AU2700型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)各生化指標(biāo)，包括分子標(biāo)志物Fbg、D-D、PLT、凝血酶原片段（F1+F2）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Trf）、α-酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein，Orso）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。其中，IL-6、Orso、D-D、F1+F2、Trf采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)；CRP采用透射比濁法檢測(cè)；Fbg采用免疫濁度法檢測(cè)[8-9]。BMI計(jì)算公式：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。吸煙史：一生中每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月。嗜酒史：連續(xù)飲酒6個(gè)月以上，每周飲酒量≥200 g。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用秩和χ2檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素、多因素采用非條件Logistic回歸進(jìn)行分析，多分類變量以啞變量的形式進(jìn)入回歸模型，變量入選標(biāo)準(zhǔn)α≤0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)α＞0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床特征比較

108例腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者中，32例（29.63%）發(fā)生血液高凝狀態(tài)，76例（70.37%）未發(fā)生血液高凝狀態(tài)。兩組患者在有高血脂病史、術(shù)前收縮壓、Fbg、D-D、PLT、F1 + F2、Trf、Orso、CRP、IL-6、LDL-C、HDL-C方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），在性別、年齡、BMI、有吸煙史、有嗜酒史、有糖尿病史、有高血壓病史、術(shù)前舒張壓、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。其中，高凝組在有高血脂病史比例、術(shù)前收縮壓、Fbg、D-D、PLT、F1+F2、Trf、Orso、CRP、IL-6、LDL-C方面明顯高于非高凝組，在HDL-C方面明顯低于非高凝組（表1）。

表1 發(fā)生血液高凝狀態(tài)與未發(fā)生血液高凝狀態(tài)患者臨床特征比較Table 1 Comparison of the clinical features between patients with and without hypercoagulable state formation

2.2 影響腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥57.50歲、有高血脂病史、術(shù)前收縮壓≥128.00 mmHg、Fbg≥3.95 g/L、D-D≥100.00 μg/L、PLT≥228.00×109/L、F1+F2≥0.16 nmol/L、Trf≥2.15 g/L、Orso≥0.85 g/L、CRP≥1.50 mg/L、IL-6≥1.50 pg/mL、LDL-C≥2.85 mg/dL、HDL-C≤1.25mg/dL與腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成有關(guān)（均P＜0.05）（表2）。

表2 血液高凝狀態(tài)形成因素的單變量Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic analysis of the factors for hypercoagulable state formation

2.3 影響腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有高血脂病史、Fbg≥3.95 g/L、D-D≥100.00 μg/L、PLT≥228.00×109/L、F1+F2≥0.16 nmol/L、Trf≥2.15 g/L、Orso≥0.85 g/L、CRP≥1.50 mg/L、IL-6≥1.50 pg/mL、LDL-C≥2.85 mg/dL是腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的危險(xiǎn)性因素（P＜0.05）（表3）。

表3 血液高凝狀態(tài)形成因素的多變量Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic analysis of the factors for hypercoagulable state formation

3 結(jié) 論

腹腔鏡膽囊切除術(shù)是膽道外科常用的手術(shù)，分為由膽囊管開始的順行切除和由膽囊底部開始的逆行切除兩種[10]。傳統(tǒng)的開腹膽囊切除術(shù)針對(duì)性差、傷口愈合慢、創(chuàng)傷大、易出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者痛苦大、術(shù)后恢復(fù)不良等問題。腹腔鏡膽囊切除手術(shù)憑借其切口小、創(chuàng)傷少、患者疼痛感輕、平均住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)自開展以來，已迅速為外科醫(yī)師及患者所接受。然而，腹腔鏡膽囊切除術(shù)也有自身劣勢(shì)，諸如深靜脈血栓形成、皮下氣腫、更易誘發(fā)術(shù)后血液高凝狀態(tài)等。據(jù)報(bào)道[11]，腹腔鏡手術(shù)術(shù)后血液高凝狀態(tài)的發(fā)生率約為35%，特別是對(duì)于合并有高血壓、糖尿病及高脂血癥等的高齡患者，進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)對(duì)其術(shù)后血液高凝狀態(tài)具有促進(jìn)作用。目前，缺乏重要的預(yù)測(cè)膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的分子標(biāo)記物，且關(guān)于影響腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成因素的相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果顯示，有高血脂病史、Fbg≥3.95 g/L、D-D≥100.00 μg/L、PLT≥228.00×109/L、F1+F2≥0.16 nmol/L、Trf≥2.15 g/L、Orso≥0.85 g/L、CRP≥1.50 mg/L、IL-6≥1.50 pg/mL、LDL-C≥2.85 mg/dL是腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成的危險(xiǎn)性因素。

張雁凱等[7]通過探討腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)伴高脂血癥、術(shù)前收縮壓≥127 mmHg、術(shù)前LDL-C≥2.84 mmol/L的患者易發(fā)生血液高凝狀態(tài)。梁節(jié)等[12]通過分析腹腔鏡下胃癌手術(shù)后高凝血狀態(tài)發(fā)生的監(jiān)測(cè)及護(hù)理，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下胃癌手術(shù)患者術(shù)后明顯處于高凝血狀態(tài)。錢永亮等[13]的研究也指出腹腔鏡胃癌手術(shù)與開腹手術(shù)均會(huì)使患者血液處于高凝狀態(tài)，但腹腔鏡手術(shù)對(duì)患者凝血功能影響比開腹手術(shù)大。本研究中，有無高血脂病史，術(shù)前Fbg、D-D、PLT、F1+F2、Trf、Orso、CRP、IL-6、LDL-C水平是血液高凝狀態(tài)形成的關(guān)鍵影響因素。有研究[14]指出，高脂血癥可通過降低纖溶功能和提高凝血活性對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生影響，這或許是因?yàn)楦咧Y患者的游離脂肪酸可提供激活的接觸表面，增加大顆粒脂蛋白表面的電荷密度，并促使血漿凝血因子VII激活，從而加重血液凝固性。術(shù)前LDL-C水平作為血液高凝狀態(tài)形成的影響因素是因?yàn)椋貉趸腖DL可影響機(jī)體一氧化氮的合成及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，損害血管內(nèi)皮功能；氧化的LDL還可形成泡沫細(xì)胞，與黏多糖結(jié)合形成不溶性沉淀，促使血栓及血液高凝狀態(tài)形成[15-17]。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。腦梗死、心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、腫瘤、手術(shù)、彌漫性血管內(nèi)凝血、感染及組織壞死等均可導(dǎo)致D-D升高[18-20]。急性膽道系統(tǒng)感染患者術(shù)前D-D、CRP、IL-6升高或許提示患者已發(fā)生感染及凝血。血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物F1+F2是在血液凝固的瀑布反應(yīng)過程中，由因子Xa復(fù)合物水解凝血酶原后所生成的多肽片段[21-22]。Trf是血漿中主要的含鐵蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)運(yùn)載由消化管吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵，供成熟紅細(xì)胞生成[23]。Orso是主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性炎癥時(shí)增高，與免疫防御功能密切相關(guān)[24-25]。上述術(shù)前分子標(biāo)志物水平升高表明急性膽道系統(tǒng)感染患者病情已經(jīng)進(jìn)展，經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后利于患者血液高凝狀態(tài)發(fā)生。

總之，有無高血脂病史，術(shù)前Fbg、D-D、PLT、F1+F2、Trf、Orso、CRP、IL-6、LDL-C水平與腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)形成關(guān)系密切。臨床醫(yī)師在診治腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者過程中，應(yīng)關(guān)注患者術(shù)前有無高血脂病史情況，對(duì)術(shù)前上述分子標(biāo)志物水平偏高的患者更應(yīng)格外注意，且對(duì)其他外科腹腔鏡術(shù)后患者的影響還需要進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Liu C, Guan Z, Xu Q, et al. Relation of thromboelastography parameters to conventional coagulation tests used to evaluate the hypercoagulable state of aged fracture patients[J].Medicine (Baltimore), 2016, 95(24):e3934. doi: 10.1097/MD.0000000000003934.

[2] Zezos P, Christoforidou A, Kouklakis G, et al. Coagulation and fibrinolysis activation after single-incision versus standard laparoscopic cholecystectomy: a single-center prospective casecontrolled pilot study[J]. Surg Innov, 2014, 21(1):22–31. doi:10.1177/1553350613484591.

[3] Ulrych J, Kvasnicka T, Fryba V, et al. 28 day post-operative persisted hypercoagulability after surgery for benign diseases: a prospective cohort study[J]. BMC Surg, 2016, 16:16. doi: 10.1186/s12893–016–0128–3.

[4] Enomoto T, Adachi S, Kurata M, et al. Two Cases of Cholecystectomy in the Hypercoagulable and Hyperfibrinoritic Condition after Aortic Endovascular Stent Graft Placement[J].Nihon Rinsho Geka Gakkai Zasshi, 2009, 63(6):1374–1378.

[5] Sharma A, Dahiya D, Kaman L, et al. Effect of various pneumoperitoneum pressures on femoral vein hemodynamics during laparoscopic cholecystectomy[J]. Updates Surg, 2016,68(2):163–169. doi: 10.1007/s13304–015–0344–x.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組. 急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南(2011版)[J]. 中華消化外科雜志, 2011, 10(1):9–13.doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2011.01.004.Biliary Surgery Group, Surgery Branch of Chinese Medical Association. Diagnosis and treatment guidelines for acute biliary infection (2011 edition)[J]. Chinese Journal of Digestive Surgery,2011, 10(1):9–13. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2011.01.004.

[7] 張雁凱, 宮軻, 張成才, 等. 腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國醫(yī)藥, 2016, 11(2):250–254.doi:10.3760/cma.j.issn.1673–4777.2016.02.028.Zhang YK, Gong K, Zhang CC, et al. Analysis of risk factors of postoperative hypercoagulable status after laparoscopic cholecystectomy[J]. China Medicine, 2016, 11(2):250–254.doi:10.3760/cma.j.issn.1673–4777.2016.02.028.

[8] 何嗪, 黃國棟, 武艷, 等. 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合頭孢克肟對(duì)細(xì)菌性腸炎患者C反應(yīng)蛋白、銅藍(lán)蛋白、觸珠蛋白及α1酸性糖蛋白的影響研究[J]. 中國生化藥物雜志, 2015,(9):109–111.He Q, Huang GD, Wu Y, et al. Effect of Bifidobacterium tetravaccine tablets(live) combined with cefixime on C-reactive protein, ceruloplasmin, haptoglobin and α1-acid glycoprotein in patients with bacterial enteritis[J]. Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics, 2015,(9):109–111.

[9] 白敬恩, 李宏, 魏云彪. 左卡尼汀對(duì)維持血液透析患者炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)狀況的影響[J]. 中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué), 2016, 7(4):32–34.doi:10.3760/cma.j.issn.1673–8799.2016.04.010.Bai JE, Li H, Wei YB, et al. Effect of L-carnitine on inlfammationand nutritional status of patients who underwent maintenance hemodialysis[J]. China Clinical Practical Medicine, 2016, 7(4):32–34. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–8799.2016.04.010.

[10] Ayta? B, Cakar S. The outcome of gallbladder perforation during laparoscopic cholecystectomy[J]. Acta Chir Belg, 2003,103(4):388–391.

[11] 張成才. 腹腔鏡手術(shù)對(duì)合并基礎(chǔ)疾病患者凝血系統(tǒng)的影響[J]. 中國微創(chuàng)外科雜志, 2012, 12(4):372–375. doi:10.3969/j.issn. 1009–6604.2012.04.026.Zhang CC. Influence of laparoscopic surgery on coagulation system in patients with concomitant underlying disease[J]. Chinese Journal of Minimally Invasive Surgery, 2012, 12(4):372–375. doi:10.3969/j.issn.1009–6604.2012.04.026.

[12] 梁節(jié). 腹腔鏡下胃癌手術(shù)后血液高凝狀態(tài)發(fā)生的監(jiān)測(cè)及護(hù)理[J]. 血栓與止血學(xué), 2017, 23(2):333–335. doi:10.3969/j.issn.1009–6213.2017.02.052.Liang J. Monitoring and nursing intervention of hypercoagulable state after laparoscopic gastric cancer surgery[J]. Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis, 2017, 23(2):333–335. doi:10.3969/j.issn.1009–6213.2017.02.052.

[13] 錢永亮. 腹腔鏡胃癌手術(shù)與開腹手術(shù)對(duì)患者凝血功能影響的對(duì)比研究[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2015, 9(9):52–53. doi:10.14164/j.cnki.cn11–5581/r.2015.09.032.Qian YL. Comparison of influence of laparoscopic and open gastric cancer surgery on coagulation system of the patients[J].Chinese Journal of Modern Drug Application, 2015, 9(9):52–53.doi:10.14164/j.cnki.cn11–5581/r.2015.09.032.

[14] Orlov SV, Domashenko MA, Kostyreva MV, et al. Hemorheology and hemostasis in patients suffering from ischemic cerebral stroke and metabolic syndrome[J]. Klin Med (Mosk), 2007, 85(1):40–44.

[15] 王剛林, 張淑香, 潘能科, 等. 小而密低密度脂蛋白膽固醇臨床研究進(jìn)展[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床, 2015, 12(12):1804–1806.doi:10.3969/j.issn.1672–9455.2015.12.063.Wang GL, Zhang SX, Pan NK, et al. Clinical research progress on small dense low-density lipoprotein-cholesterol[J]. Laboratory Medicine and Clinic, 2015, 12(12):1804–1806. doi:10.3969/j.issn.1672–9455.2015.12.063.

[16] 莊華章, 陳永杰. 高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)在結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后的變化及術(shù)式的影響[J]. 中國普通外科雜志, 2014, 23(4):458–461.doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.04.011.Zhuang HZ, Chen YJ. Pre-and postoperative changes of parameters related to hypercoagulability in colorectal patients and the influence of mode of operation[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2014,23(4):458–461. doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.04.011.

[17] 徐亞玲, 常穎, 陳敘, 等. 妊娠期糖尿病孕婦妊娠晚期血脂及凝血功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果分析[J]. 中國婦幼保健, 2017, 32(5):951–954.doi:10.7620/zgfybj.j.issn.1001–4411.2017.05.27.Xu YL, Chang Y, Chen X, et al. Analysis on the detection results of blood lipids and coagulation parameters in pregnant women with gestational diabetes mellitus during the third trimester of pregnancy[J]. Maternal & Child Health Care of China, 2017,32(5):951–954. doi:10.7620/zgfybj.j.issn.1001–4411.2017.05.27.

[18] Fukumoto K, Taniguchi T, Usami N, et al. Preoperative plasma D-D level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J]. Surg Today, 2015, 45(1):63–67. doi: 10.1007/s00595–014–0894–4.

[19] Nichenametla G, Thomas VS. Evaluation of Serum Pregnancy Associated Plasma Protein-A & Plasma D-D in Acute Coronary Syndrome[J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(1):BC01–3. doi: 10.7860/JCDR/2016/14432.7011.

[20] Ali NMA, Gameel FEMH, Elsayid M, et al. Alterations in D-D,Prothrombin Time and Activated Partial Thromboplastin Time as Thrombogenesis Activity Markers in Patients with Acute Myocardial Infarction[J]. OJBD, 2016, 6(1):1–5.

[21] Hagii J, Tomita H, Metoki N, et al. Effect of rivaroxaban on prothrombin fragment 1+2 compared with warfarin in patients with acute cardioembolic stroke: Insight from its serial measurement[J].Thromb Res, 2016, 148:9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2016.10.011.

[22] Kubo T, Takashi T, Ashikari M, et al. Two Tightly Linked Genes at the hsa1 Locus Cause Both F1 and F2 Hybrid Sterility in Rice[J].Mol Plant, 2016, 9(2):221–232. doi: 10.1016/j.molp.2015.09.014.

[23] de Swart L, Hendriks JC, van der Vorm LN, et al. Second international round robin for the quantification of serum nontransferrin-bound iron and labile plasma iron in patients with ironoverload disorders[J]. Haematologica, 2016, 101(1):38–45. doi:10.3324/haematol.2015.133983.

[24] Ayyub A, Saleem M, Fatima I, et al. Glycosylated Alpha-1-acid glycoprotein 1 as a potential lung cancer serum biomarker[J] Int J Biochem Cell Biol, 2016, 70:68–75. doi: 10.1016/j.biocel.2015.11. 006.

[25] Ajmal MR, Abdelhameed AS, Alam P, et al. Interaction of new kinase inhibitors cabozantinib and tofacitinib with human serum alpha-1 acid glycoprotein. A comprehensive spectroscopic and molecular Docking approach[J]. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc, 2016, 159:199–208. doi: 10.1016/j.saa.2016.01.049.