王垚 于博

別嘌醇對(duì)慢性腎臟病合并無癥狀高尿酸血癥患者腎功能的影響

王垚 于博

目的 探討別嘌醇在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)早期合并無癥狀高尿酸血癥患者中降尿酸治療的臨床效果。方法 選取2014年2月至2015年2月在揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科確診為CKD 2～3a期且合并無癥狀性高尿酸血癥的患者87例，隨機(jī)分為別嘌醇治療組和對(duì)照組，對(duì)照組和治療組常規(guī)給予低鹽、低脂、低優(yōu)蛋白、低嘌呤飲食，控制血壓、血糖等基本治療，別嘌醇治療組另再給予別嘌醇200 mg/d口服。治療1年后觀察2組患者血壓、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降和蛋白尿情況。結(jié)果 別嘌醇治療組中有3例(占7.14%)患者因皮疹退出治療，治療后血尿酸水平(280.21±72.58)μmol/L較治療前的(515.28±114.13)μmol/L明顯降低(P<0.01)。eGFR治療前水平為(73.46±18.38)ml·min-1·(1.73 m2)-1、治療后水平為(70.37±20.11)ml·min-1·(1.73 m2)-1，治療前、后無明顯變化(P>0.05)，而對(duì)照組1年后血尿酸水平較治療前的(545.43±89.56)μmol/L升高為(487.02±78.57)μmol/L(P<0.01)。eGFR治療前水平為(70.43±20.65)ml·min-1·(1.73 m2)-1，治療后水平明顯下降為(64.21±17.42)ml·min-1·(1.73 m2)-1(P<0.05)；別嘌醇治療組24 h尿蛋白定量治療后為(0.48±0.12) g/24h，較治療前水平(0.62±0.43) g/24h輕度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組24 h尿蛋白定量治療前水平(0.60±0.47) g/24h、治療后水平(0.64±0.37) g/24h，治療前、后無變化(P>0.05)。2組患者治療后收縮壓分別為(125.21±10.08) mmHg、(128.45±9.64) mmHg，較治療前收縮壓(155.44±12.12) mmHg、(157.42±14.12) mmHg顯著降低；治療后舒張壓分別為(80.45±9.23) mmHg、(82.27±6.25) mmHg，較治療前的(88.56±10.21) mmHg、(86.45±11.56) mmHg均顯著降低(P<0.05)，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 CKD 2～3a期合并無癥狀高尿酸血癥患者給予別嘌醇降尿酸治療可延緩腎功能減退。

別嘌呤醇；慢性腎臟?。桓吣蛩?；估算腎小球?yàn)V過率

尿酸是嘌呤代謝終產(chǎn)物，慢性腎衰竭患者均有不同程度的高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。隨著慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降，尿酸排出減少，CKD患者合并HUA的患病率明顯增加。近年來的研究結(jié)果顯示，HUA是慢性腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可加重原有腎臟疾病病情。HUA通過引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞增生、間質(zhì)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激激活以及腎臟血管對(duì)腎素的敏感性增加而發(fā)揮腎臟毒性作用，最終導(dǎo)致入球小動(dòng)脈硬化、腎間質(zhì)和腎小管纖維化，促進(jìn)腎衰竭的發(fā)生和發(fā)展。然而對(duì)于合并無癥狀HUA的患者是否需要常規(guī)降尿酸治療目前尚有爭(zhēng)議。為了評(píng)估降尿酸治療對(duì)該類患者的可行性，我們選擇合并無癥狀HUA的 CKD 2～3a期患者，除常規(guī)治療外，分為別嘌醇治療組和對(duì)照組，觀察降尿酸治療對(duì)腎功能減退、蛋白尿以及血壓等指標(biāo)的影響。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年2月至2015年2月在揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科確診為CKD 2～3a期且合并無癥狀性HUA的患者87例，男48例，女39例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為別嘌醇治療組和對(duì)照組。

(1)CKD 2～3a期診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)K/DOQI指南分期標(biāo)準(zhǔn)：①CKD 2期：輕度腎功能受損，GFR 60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1；②CKD 3a期：中度腎功能受損，GFR 45～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1。

(2)HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性血尿酸>420 μmol/L，絕經(jīng)前女性血尿酸>360 μmol/L，絕經(jīng)后女性血尿酸>420 μmol/L。采用簡(jiǎn)化的腎臟病膳食改良試驗(yàn)公式計(jì)算eGFR=170×血肌酐-0.999×(年齡)-0.176×(血清尿素氮)-0.170×(血清白蛋白)0.318×0.762(女性)。血肌酐、尿素氮、白蛋白的單位為mg/dl。

(3)入組患者均符合以下條件：患者原發(fā)病明確，無痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎結(jié)石等HUA相關(guān)臨床癥狀，近期3個(gè)月病情穩(wěn)定；排除高尿酸性腎病，排除急性感染、腫瘤、結(jié)石、梗阻等疾病，排除近3個(gè)月應(yīng)用干擾尿酸代謝的藥物如速尿、碳酸氫鈉等。依從性較強(qiáng)，可定期復(fù)診并配合觀察，且知情同意。

二、方法

按照以上分組，記錄患者年齡、性別、原發(fā)病等一般情況，檢測(cè)血壓、血清尿素氮、血肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量等觀察指標(biāo)，患者清晨空腹抽血，2 ml左右血樣在室溫下靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min分離血清，送我院檢驗(yàn)科檢測(cè)血尿素氮、血肌酐、尿酸水平(日立全自動(dòng)生化檢驗(yàn)儀)。留取24 h尿液，從晨起7時(shí)到次日7時(shí)，留取前先排空膀胱，將尿液收集在一干凈塑料容器中，記下尿量，混勻取10 ml送檢測(cè)尿白蛋白，計(jì)算24 h尿蛋白定量。所有指標(biāo)均按儀器及試劑盒說明進(jìn)行。2組患者常規(guī)低鹽、低脂、低優(yōu)蛋白、低嘌呤飲食，控制血壓、血糖等基本治療相同。血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)起始給予纈沙坦80 mg/d[80 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20040217，北京諾華制藥有限公司(國產(chǎn))]，如患者無明顯咳嗽、高鉀血癥、低血壓等情況出現(xiàn)，常規(guī)加量至160 mg/d。2組患者均無口服及靜脈給予碳酸氫鈉等其他干擾尿酸代謝的治療。別嘌醇治療組給予別嘌醇50 mg/d(100 mg/片，國藥準(zhǔn)字H31020334，上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司)口服，如無明顯皮疹，腹瀉等不良反應(yīng)，逐漸加量至200 mg/d。治療目標(biāo)為血尿酸降至正常，血尿酸達(dá)標(biāo)后仍繼續(xù)服用別嘌醇。初始治療時(shí)每?jī)芍軝z測(cè)腎功能及血尿酸等指標(biāo)，達(dá)標(biāo)后每個(gè)月復(fù)查一次相關(guān)指標(biāo)。對(duì)照組不予降尿酸治療，每月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組患者一般情況的比較

別嘌醇治療組中，男23例，女19例，年齡范圍35～67歲，平均(53.5±12.4)歲。原發(fā)病：慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病8例，高血壓性腎損害10例，多囊腎病2例，狼瘡腎炎2例。對(duì)照組中，男25例，女20例，年齡范圍37～68歲，平均(50.7±17.6)歲。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎23例，糖尿病腎病12例，高血壓性腎損害8例，多囊腎病2例。2組性別、年齡以及原發(fā)病、收縮壓、舒張壓、腎功能、血尿酸、24 h尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、2組患者治療前、后的臨床指標(biāo)比較

別嘌醇治療組患者有3例(占7%)因明顯皮疹、過敏終止實(shí)驗(yàn)。別嘌醇治療組患者治療后血尿酸較治療前明顯下降(P<0.01)，治療前、后eGFR無明顯差異(P>0.05)；治療后24 h尿蛋白較治療前減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組中，治療后血尿酸水平升高(P<0.05)，eGFR明顯下降(P<0.05)，24 h尿蛋白治療前、后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2組患者治療后，收縮壓和舒張壓均明顯下降(P<0.05)，但別嘌醇治療組與對(duì)照組治療后比較，收縮壓及舒張壓無明顯差異。(表2)

討 論

CKD在全球的發(fā)病率逐年增加，目前已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后又一個(gè)威脅人類健康的重要疾病。HUA是CKD的并發(fā)癥之一，痛風(fēng)的發(fā)病率在CKD的患者中顯著高于正常人群。CKD患者出現(xiàn)HUA的病因除了患者本身嘌呤代謝異常以外，大多與患者GFR下降導(dǎo)致的腎臟尿酸排出減少有關(guān)，很少有臨床癥狀，引發(fā)痛風(fēng)者少見。臨床醫(yī)生對(duì)血尿酸輕度升高(血尿酸水平420～600 μmol/L)患者的治療多持保守態(tài)度[1]。近年來，大量的基礎(chǔ)以及臨床研究證實(shí)HUA為腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于慢性腎衰竭合并無癥狀的HUA是否需要治療、開始治療的時(shí)機(jī)以及目標(biāo)血尿酸的水平還存在著很大的爭(zhēng)議。為此，本研究選取CKD 2～3a期無癥狀的HUA患者為研究對(duì)象，分為別嘌醇治療組和對(duì)照組，2組患者ARB、控制血壓血糖、促進(jìn)毒素排除等基礎(chǔ)治療相同。在一年觀察期以后可以看到，別嘌醇治療組患者GFR下降受到抑制，蛋白尿有減輕的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)，提示降尿酸治療在CKD 2～3a期合并無癥狀HUA的患者中有明確的治療價(jià)值。

表1 各組患者的一般情況比較

注：與對(duì)照組比較，aP>0.05

表2 2組患者治療前、后臨床指標(biāo)的比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，cP<0.05

近年來，越來越多的研究證實(shí)，HUA是腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入16 186例血清尿酸>70 mg/L，且既往未使用過降尿酸藥物的患者，觀察期為36個(gè)月的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)治療達(dá)到目標(biāo)血清尿酸水平≤60 mg/L的患者中，終點(diǎn)事件減少37%(定義為eGFR下降大于基線的30%)[2]。一項(xiàng)韓國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，無癥狀HUA患者較尿酸正常人出現(xiàn)慢性腎衰竭的幾率明顯升高[3]。當(dāng)患者血尿酸大于6 mg/μl時(shí)，慢性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[4]。在CKD合并HUA患者中，尿酸與超敏C反應(yīng)蛋白、血管性血友病因子水平呈正相關(guān)，提示尿酸與微炎癥、血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，在CKD中發(fā)揮了不良作用[5]。在2型糖尿病患者中，HUA是出現(xiàn)微量白蛋白尿和腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]，而降低尿酸水平可以延緩腎功能減退。國外應(yīng)用非布司他治療痛風(fēng)的研究證實(shí)，痛風(fēng)患者中尿酸每降低1 mg/μl，可以獲得1.2 ml·min-1·(1.73 m2)-1的eGFR 保護(hù)[8]。本研究的數(shù)據(jù)與前期國內(nèi)外的研究結(jié)果一致，針對(duì)CKD 2～3a期合并無癥狀HUA的患者，降尿酸治療可以明顯延緩腎功能減退。

HUA可以過度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮，減少腎小球的灌注，增加環(huán)氧化酶2的活性，進(jìn)一步引起入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖。我們的研究設(shè)計(jì)中，2組患者均常規(guī)口服ARB類藥物，別嘌醇治療組仍表現(xiàn)出腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制以外的腎臟保護(hù)作用。通過回顧文獻(xiàn)，高尿酸血癥一方面通過腎臟內(nèi)局部微晶體的形成造成腎功能損害，另一方面通過改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)參與腎臟損害。尿酸作為一種抗氧化劑，參與體內(nèi)多種氧化產(chǎn)物反應(yīng)，尿酸進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞中，通過降低氮氧合酶的活性來影響一氧化氮的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的紊亂[9]。尿酸還可以激活細(xì)胞中MAPK途徑，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB、血小板源性生長(zhǎng)因子和活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子1來促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖[10]。尿酸作為一種炎癥因子，參與誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)和腎組織炎性反應(yīng)，并促進(jìn)高血壓的發(fā)生等環(huán)節(jié)加速腎臟的衰竭。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，HUA可以導(dǎo)致入球小動(dòng)脈損傷，血管壁增厚，管腔閉塞等方式導(dǎo)致腎小球高壓力、低灌注以及小管間質(zhì)的損傷。在HUA動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌梢猿霈F(xiàn)明顯的腎臟纖維化，伴有腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β、血紅素加氧酶1明顯升高，予別嘌醇處理可部分逆轉(zhuǎn)上述病變。臨床活檢的標(biāo)本也證實(shí)，HUA可通過介導(dǎo)腎血管透明樣變性和血管壁增厚來加重腎臟損傷[11]。

HUA是高血壓和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，痛風(fēng)患者跟一般人群相比較而言更易患高血壓(25%～50%)、輕中度腎臟疾病(20%～60%)和心血管疾病(90%)[12]。本研究中，2組患者在治療后都得到了有效的血壓控制，但2組治療后血壓并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，降尿酸治療并未獲得額外的血壓控制方面的獲益，這與其他研究者的結(jié)果并不一致[13]，分析可能的原因有以下幾個(gè)方面：HUA并發(fā)高血壓的發(fā)病和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān)，2組患者均應(yīng)用足量的ARB治療，阻斷腎素-血管緊張素的過度激活；慢性腎衰竭患者高血壓發(fā)病率較高，且根據(jù)原發(fā)病的不同，發(fā)病機(jī)制有差異；患者的降壓治療具體方案存在個(gè)體化差異。如進(jìn)一步評(píng)估降尿酸治療是否可以獲得額外血壓獲益，需控制相關(guān)可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚的因素進(jìn)一步研究。

別嘌醇是常用的降低血清尿酸水平藥物，作為黃嘌呤氧化酶的異構(gòu)體，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合底物，通過有效抑制黃嘌呤脫氫酶及黃嘌呤氧化酶的活性來抑制由黃嘌呤和次黃嘌呤向尿酸和黃嘌呤的生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而控制患者體內(nèi)血尿酸水平。因別嘌醇可廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中的大量酶的活性，誘發(fā)諸多不良反應(yīng)，限制了其廣泛應(yīng)用[14]，別嘌醇的不良反應(yīng)主要為藥疹(96.85%)；其次是發(fā)熱、肝、腎功能損害、血液系統(tǒng)損害等，停藥后多可自行緩解[15]。口服別嘌醇片后2～6 h血藥濃度達(dá)峰值，約70%在肝臟代謝成活性的氧嘌呤醇；血中半衰期為1～3 h，氧嘌呤醇半衰期為12～30 h。別嘌醇主要經(jīng)腎排泄， 約10%以原形、70%以代謝物隨尿液排出[15]，在合并有肝腎功能不全時(shí)應(yīng)減量或慎用。降尿酸藥物的不良反應(yīng)在慢性腎功能不全患者中的發(fā)生率顯著高于單純HUA患者，這也是無癥狀HUA患者是否需要降尿酸治療的重要爭(zhēng)議點(diǎn)之一。本研究中，別嘌醇治療組有3例患者出現(xiàn)明顯皮疹，發(fā)生率為7.14%，顯著高于無合并CKD的患者，皮疹患者因不良反應(yīng)立即終止別嘌醇治療，停藥后皮疹自行消退，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。如需系統(tǒng)評(píng)估在CKD患者中別嘌醇不良反應(yīng)的發(fā)生率及用藥風(fēng)險(xiǎn)，需大樣本多中心的研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步評(píng)價(jià)。因此，建議在合并HUA的CKD 2～3a期患者，別嘌醇的治療從最小劑量開始，維持量應(yīng)少于常規(guī)用量，且治療過程中需仔細(xì)觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)，大多早期不良反應(yīng)都能及時(shí)終止，預(yù)后較好。在CKD患者中，可以考慮應(yīng)用非布司他，較別嘌醇治療，腎臟相關(guān)不良反應(yīng)較少，但由于其價(jià)格昂貴，限制其在臨床中的應(yīng)用。

綜上所述，在CKD 2～3a期合并無癥狀HUA的患者中，降尿酸治療可以有效延緩GFR的下降，保護(hù)殘余腎功能。別嘌醇具有降尿酸治療療效確切，不良反應(yīng)較少，不良反應(yīng)可控，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，值得推廣。本研究尚存在一些不足之處：樣本量較小，觀察時(shí)間較短以及在慢性腎衰竭患者隨著GFR的下降，別嘌醇應(yīng)用中的不良反應(yīng)幾率明顯增加等因素，還需要進(jìn)一步大樣本多中心數(shù)據(jù)評(píng)估慢性腎衰竭患者中降尿酸治療的實(shí)用價(jià)值。

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Effect of allopurinol on renal function in chronic kidney disease patients with asymptomatic hyperuricemia

WANGYao,YUBo.

TheAffiliatedHospitalofYangzhouUniversity, (YangzhouNO.1People'sHospital,NephrologyDepartment,EmergencyDepartment),Yangzhou225007,China

Objective To investigate the effect of allopurinol treatment on renal function in chronic kidney disease (CKD) patients with asymptomatic hyperuricemia.Methods Select the patients whom diagnosed CKD 2～3a phase with asymptomatic hyperuricemia from February 2014 to February 2015 in nephrology department of yangzhou NO.1 people's hospital. All patients were randomly divided into allopurinol treatment group and control group. Both groups treated with low salt, low fat, low protein and low purine diet, control blood pressure and blood glucose. Allopurinol treatment group received allopurinol 200 mg per day, the control group was not given uric acid lowering treatment. One year after the treatment, observing two groups of eGFR, albuminuria and blood pressure in patients.Results In allopurinol treatment group, 3 patients withdrawal due to rash, the incidence rate is 7.14%. Allopurinol treatment significantly lower blood uric acid levels after 1 year later(515.28±114.13 vs 280.21±72.58,P<0.01), the eGFR has no obvious change before and after the treatment(73.46±18.38 vs 70.37±20.11,P>0.05), while control group's blood uric acid higher(487.02±78.57 vs 545.43±89.56,P<0.05)and eGFR decline dramatically in a year later(70.43±20.65 vs 64.21±17.42,P<0.05). In allopurinol treatment group, the level of proteinuria decreased slightly(0.62±0.43 vs 0.48±0.12,P>0.05), but there was no statistical significance(P>0.05), in the control group, albuminuria have no difference before and after treatment(0.60±0.47 vs 0.64±0.37,P>0.05). Systolic blood pressure(155.44±12.12 vs 125.21±10.08,P<0.05; 157.42±14.12 vs 128.45±9.64,P<0.05) and diastolic blood pressure(88.56±10.21 vs 80.45±9.23,P<0.05; 86.45±11.56 vs 82.27±6.25,P<0.05) were significantly lower than before after treatment in both groups, but there was no statistical difference between the two groups(P>0.05).Conclusions Allopurinol slowed the decline of eGFR in CKD 2～3a phase with asymptomatic hyperuricemia.

Allopurinol; Chronic kidney disease; Hyperuricemia; Estimated glomerular filtration rate

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.004

225007 江蘇省揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院(揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院)腎內(nèi)科(王垚)，急診科(于博)

2016-06-26

2017-01-18)