黃金平 喻彥之 高武 陳文 華杜鵑 吳屹哲 蔣金玉

多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療增殖性和膜性狼瘡腎炎的有效性和安全性臨床研究

黃金平 喻彥之 高武 陳文 華杜鵑 吳屹哲 蔣金玉

目的 探討多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療增殖性和膜性狼瘡腎炎的有效性和安全性。方法 將32例患者隨機(jī)分為多靶點(diǎn)治療組和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)組。誘導(dǎo)期初定24周，若24周內(nèi)未達(dá)完全緩解，誘導(dǎo)期延長至36周。2組患者均采用靜脈甲基潑尼松龍沖擊后口服潑尼松治療。多靶點(diǎn)治療組采用霉酚酸酯1 000 mg/d(體質(zhì)量低于50 kg的患者750 mg/d)，分2次，早、晚餐前口服；他克莫司起始劑量4 mg/d(體質(zhì)量低于50 kg的患者3 mg/d)，分2次，早、晚餐前(間隔12 h)口服，服藥7 d后開始檢測血藥濃度，目標(biāo)血藥谷濃度達(dá)到5～7 ng/ml。CTX組CTX首次劑量0.75 g/m2，此后根據(jù)具體情況調(diào)整在0.5～1.0 g/m2，每4周1次。所有患者入選前2周內(nèi)均在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺術(shù)，腎組織常規(guī)行HE、PAS、PASM、Masson染色，半定量評分腎組織狼瘡活動性病理指數(shù)及慢性化病理指數(shù)。治療36周后常規(guī)檢測血清巨細(xì)胞病毒抗體。當(dāng)患者出現(xiàn)細(xì)菌感染跡象時，根據(jù)臨床需要選擇胸部CT、B超、細(xì)菌培養(yǎng)等檢查，以明確感染部位及細(xì)菌種類。結(jié)果 多靶點(diǎn)治療組24周完全緩解率顯著高于CTX組(62.50%比18.75%，P<0.01)，36周完全緩解率顯著高于CTX組(68.75%比31.25%，P<0.05)。Kaplan-Meier生存函數(shù)分析顯示多靶點(diǎn)治療組較CTX組更短時間獲得部分緩解和完全緩解(P<0.01)。多靶點(diǎn)治療主要的不良反應(yīng)為CMV感染(占43.75%)。結(jié)論 多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療增殖性和膜性狼瘡腎炎有效性優(yōu)于傳統(tǒng)的CTX治療，雖然巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險較高，但無需特殊處理。

狼瘡腎炎；多靶點(diǎn)治療；環(huán)磷酰胺；霉酚酸酯；他克莫司

狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的一種常見并發(fā)癥。隨著類固醇激素聯(lián)合免疫抑制劑[如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)]被廣泛用于彌漫增殖性LN的誘導(dǎo)治療，LN的預(yù)后有了很大的進(jìn)展[1]，但仍有相當(dāng)一部分LN患者療效不滿意。我國學(xué)者率先在國際上提出了針對導(dǎo)致不同組織損傷的多種免疫途徑使用具有不同免疫抑制劑效應(yīng)的多種藥物聯(lián)合應(yīng)用-多靶點(diǎn)療法[2]，但其有效性和安全性尚不明確。本研究旨在通過隨機(jī)對照研究探討多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療增殖性和膜性LN的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

選擇2014年5月至2016年5月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院腎內(nèi)科住院的患者32例，診斷符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～60歲，性別不限；入組前2周內(nèi)接受腎穿刺活檢，確診為增殖性和(或)膜性LN。根據(jù)2003國際腎臟學(xué)/腎臟病理協(xié)會(ISN/RPS)分類標(biāo)準(zhǔn)，病理類型包括Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型，慢性化病理指數(shù)(chronic index，CI)<4分。32例患者蛋白尿≥1.5 g/24 h，血清肌酐<265.2 μmol/L。本研究獲隨州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者本人或其法定代表人或見證人簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)使用過CTX、MMF、他克莫司(tacrolimus，TAC)等免疫抑制劑；②妊娠、精神異?；蝾A(yù)期依從性差；③有結(jié)核、肝炎等傳染病、重要臟器衰竭、嚴(yán)重感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥；④肝功能異常：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限2倍或者糖代謝異常；空腹血糖超過6.1 mmol/L或餐后血糖超過7.8 mmol/L；⑤血白細(xì)胞<3×109/L，血小板<50×109/L；⑥對治療藥物過敏。

二、分組

32例患者中，男性5例，女性27例，平均年齡(35.7±13.7)歲。將32例患者隨機(jī)分為2組，多靶點(diǎn)治療組和CTX組，每組16例。2組基線特征在性別、年齡、SLEDAI評分、尿蛋白定量、eGFR、血漿白蛋白、抗dsDNA、病理類型、AI和CI方面均無顯著性差異。(表1)

三、方法

2組誘導(dǎo)期治療共24周，若24周未達(dá)完全緩解，誘導(dǎo)期延長至36周。所有患者均接受靜脈甲基潑尼松龍沖擊治療(0.5 g靜滴，每日一次，共3 d)，沖擊治療后口服潑尼松(起始劑量為0.6～0.8 mg·kg-1·d-1，最大劑量40 mg/d)，4周后減量，每2周減5 mg/d至20 mg/d，再每2周減2.5 mg/d，直至每日10 mg維持。

多靶點(diǎn)治療組采用MMF 1 000 mg/d(體質(zhì)量低于50 kg的患者750 mg/d)，分2次，早晚餐前口服；TAC起始劑量4 mg/d(體質(zhì)量低于50 kg的患者3 mg/d)，分2次，早晚餐前(間隔12 h)口服，服藥7 d后開始檢測血藥濃度，目標(biāo)血藥谷濃度達(dá)到5～7 ng/ml。

表1 多靶點(diǎn)治療組和CTX組基線特征比較

注：與CTX組比較，aP>0.05

CTX組：CTX首次劑量按體表面積 (body surface area，BSA) 計算(0.75 g/m2)，此后根據(jù)具體情況調(diào)整在0.5～1.0 g/m2， BSA(m2)=[身高-0.587]×1.5，每4周1次。CTX總量不超過9 g。治療時將CTX溶于250 ml生理鹽水中靜脈滴注60～90 min，24 h內(nèi)充分水化，要求患者定時排尿。

四、觀察指標(biāo)

治療前了解患者的病史和實驗室檢查結(jié)果，包括性別、年齡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)評分、尿蛋白定量、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血漿白蛋白、抗-dsDNA、血清巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)抗體等。所有患者入選前2周內(nèi)均在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺術(shù)，腎組織常規(guī)行HE、PAS、PASM、Masson染色，半定量評分腎組織狼瘡活動性病理指數(shù)(active index，AI)及CI。所有患者治療36周后常規(guī)檢測血清CMV抗體，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹痛、尿路刺激癥狀等細(xì)菌感染跡象時根據(jù)臨床需要選擇胸部CT、B超(肝、膽、胰、脾、泌尿系)、細(xì)菌培養(yǎng)(血、尿、痰)等檢查，以明確感染部位及細(xì)菌種類。

五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

入選患者治療效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[3]。

(1)完全緩解(complete remission，CR)：尿蛋白定量<0.3 g/24 h，尿沉渣檢查正常，血清白蛋白≥35 g/L，血肌酐(SCr)正常或上升不超過正常范圍15%，無腎外狼瘡活動。

(2)部分緩解(partial remission，PR)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值50%，同時血清白蛋白≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定，無腎外活動。

(3)無緩解(no remission，NR)：沒有達(dá)到CR和PR的標(biāo)準(zhǔn)。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用t檢驗，計量資料應(yīng)用卡方檢驗；應(yīng)用Kaplan-Meier法計算實現(xiàn)PR和CR的概率，采用Log-rank檢驗分析兩曲線間的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床療效

多靶點(diǎn)治療組與CTX組比較，PR和CR均升高。(表2)

表2 2組患者治療24周和36周時PR和CR比較[例(%)]

注：與CTX組比較，aP<0.05

二、生存函數(shù)曲線分析

生存函數(shù)比較顯示，多靶點(diǎn)治療較CTX治療能更早獲得PR和CR，有顯著性差異。(圖1)

圖1 2組患者生存函數(shù)曲線分析

三、預(yù)后

多靶點(diǎn)治療巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險高，但僅有血清CMV抗體陽性，均無臨床癥狀，未作特殊處理。2組中各1例皮膚感染均為真菌，各1例泌尿系統(tǒng)感染均為大腸桿菌。多靶點(diǎn)治療組1例肺部感染為肺炎克雷伯桿菌，CTX組2例肺部感染分別為綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，同樣多靶點(diǎn)治療易出現(xiàn)消化道癥狀，但無顯著差異，經(jīng)對癥處理可耐受。(表3)

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例(%)]

注：與CTX組比較，aP<0.05，bP>0.05

討 論

CTX聯(lián)合激素治療方案明顯提高了LN患者的生存率[1，4]，但不同的病理類型對CTX的治療反應(yīng)存在較大區(qū)別[5-6]。部分患者容易復(fù)發(fā)甚至對治療無任何反應(yīng)[7]，且不良反應(yīng)較多[8]，尤其是性腺毒性風(fēng)險高[9]。MMF對性腺毒性比CTX小，被用作增殖性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)治療藥物，對于活動性增殖性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)治療，MMF和CTX效果相似[10]。CNIs例如TAC、環(huán)孢素A也被作為治療LN的替代CTX的藥物。但CNIs治療活動性狼瘡腎炎與CTX或者M(jìn)MF效果也相似[11]。由于SLE和LN是多克隆免疫異常所致，單用激素或免疫抑制劑治療效果不佳，聯(lián)合應(yīng)用激素、TAC以及MMF的多靶點(diǎn)治療近年來得到重視[2-12]。

本研究應(yīng)用臨床對照試驗比較了多靶點(diǎn)和靜脈注射環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療增殖性和膜性LN的療效，結(jié)果顯示多靶點(diǎn)療法對Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ和Ⅴ+Ⅳ型LN有較好誘導(dǎo)療效，部分緩解率達(dá)到了100%，完全緩解率達(dá)到68.8%，與鮑浩等[2]的研究提示完全緩解率達(dá)63.3%相似，而CTX組部分緩解率和完全緩解率分別只有56.3%和37.5%，并且通過生存函數(shù)曲線研究，多靶點(diǎn)療法較傳統(tǒng)靜脈注射CTX療法能更早獲得PR和CR。

多靶點(diǎn)治療對于增殖性和膜性LN效果明顯的機(jī)制尚不清楚。目前普遍認(rèn)為，LN的不同病理形態(tài)可能源于LN的不同發(fā)病機(jī)制。在SLE患者中，免疫反應(yīng)的Th1/Th2型具有異質(zhì)性，LN的增生和新月體形成是由Th1型免疫反應(yīng)引起的，與遲發(fā)型超敏反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的浸潤以及Fibrin沉積有關(guān)，而膜型LN與Th2免疫反應(yīng)有關(guān)，通常無遲發(fā)型超敏反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞浸潤，與IgG4沉積有關(guān)[13]。TAC能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與FK506結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制胞內(nèi)活化T淋巴細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子入核，一方面阻斷抑制了T細(xì)胞的活化和增殖。另一方面，阻斷了此復(fù)合物所誘導(dǎo)的多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄[14]。TAC還抑制T輔助淋巴細(xì)胞，減少SLE患者B細(xì)胞產(chǎn)生的大量自身抗體白細(xì)胞介素10[15]，并減少抗dsDNA的生成，減輕LN腎臟病理進(jìn)展。TAC還抑制LN發(fā)病中起重要作用的樹突狀細(xì)胞成熟，以致樹突狀細(xì)胞在胞內(nèi)加工、處理抗原能力減退，誘導(dǎo)免疫耐受[16]。TAC還可抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖、穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿[17]，并且收縮入球小動脈進(jìn)一步減少蛋白尿的生成[18]。MMF是MPA的一種前體藥，而MPA是一種5'肌苷酸脫氫酶的阻滯劑，抑制T、B細(xì)胞對有絲分裂原刺激產(chǎn)生的增殖反應(yīng)，并能通過多種途徑保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[19]。另外，MPA也抑制樹突狀細(xì)胞成熟，降低它給T淋巴細(xì)胞的抗原呈遞能力[20]。不同的免疫反應(yīng)參與了LN、CNI和5'肌苷酸脫氫酶抑制劑的協(xié)同作用能誘導(dǎo)這種疾病的早期緩解。

本研究也比較了多靶點(diǎn)和靜脈注射環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療增殖性和膜性LN的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示多靶點(diǎn)治療的細(xì)菌、真菌感染與靜脈注射環(huán)磷酰胺無顯著差異，與Liu等[21]的研究相似。但多靶點(diǎn)治療的CMV感染發(fā)生率較高(占43.75%)，Hidekazu等[22]的研究也顯示多靶點(diǎn)治療患者CMV感染發(fā)生率達(dá)40%。Yoshimura等[23]對于腎移植術(shù)后患者的研究顯示，使用MMF組CMV感染發(fā)生率18.4%。Wu等[24]同樣對于腎移植術(shù)后患者的研究顯示，患者血清CMV-DNA陽性與TAC濃度顯著相關(guān)。Rodríguez-Serrano等[25]的研究顯示，使用TAC的肝移植患者CMV感染的發(fā)生率為15.9%。本研究中CMV感染發(fā)生率達(dá)43.75%，考慮與激素、TAC、MMF不良反應(yīng)疊加有關(guān)，但均因未出現(xiàn)明顯臨床癥狀未給予抗病毒治療。多靶點(diǎn)治療消化道癥狀發(fā)生率較高(占50%)，但與CTX組比較無顯著差異。Rathi等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，使用MMF的患者有52%出現(xiàn)消化道癥狀，而使用CTX的患者消化道癥狀發(fā)生率僅為4%。Szeto等[27]亦報道應(yīng)用TAC治療膜性LN消化不良發(fā)生率較高(8/18)。但本研究中消化道癥狀并沒有因為多靶點(diǎn)治療聯(lián)合應(yīng)用MMF和TAC而明顯增加，并且經(jīng)對癥處理后，患者均能耐受。多靶點(diǎn)治療患者中白細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，與鮑浩等[2]的研究一致，但較CTX治療無顯著差異。

綜上所述，多靶點(diǎn)治療能更早、更有效地提高LN患者治療的緩解率，白細(xì)胞下降風(fēng)險較低，消化道癥狀經(jīng)過適當(dāng)處理均能耐受。雖然CMV病毒感染風(fēng)險較高，但無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。但本研究樣本量較少，觀察時間有限，也未對Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ和Ⅴ+Ⅳ型各亞組進(jìn)行具體比較，多靶點(diǎn)治療的有效性和安全性以及導(dǎo)致的CMV感染后的后果尚需進(jìn)一步多中心大樣本研究。

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Clinical study on the efficacy and safety of treatment of both proliferative and membranous lupus nephritis with multi-target therapy

HUANGJin-ping,YUYan-zhi,GAOWu,CHENWen,HUADu-juan,WUYi-zhe,JIANGJin-yu.

DepartmentofNephrology,SuizhouHospital,HubeiUniversityofMedicine,Suizhou441300,China

Objective To investigate the efficacy and safety of treatment of both proliferative and membranous lupus nephritis with multi-target therapy.Methods Thirty-two patients were randomly divided into multi-target therapy group and cyclophosphamide(CTX) group. The induction course of treatment was initially set to 24 weeks, and it was prolonged to 36 weeks if subjects did not achieve complete remission within 24 weeks. Two groups of patients were treated with intravenous methylprednisolone after oral prednisone therapy. Tacrolimus(TAC) was given at 4 mg/d, and mycopholatemofetil(MMF) 1.0 g/d. CTX was given monthly 0.75 g/m2BSA. All enrolled patients were subjected to renal puncture 2 weeks before therapy. Lupus activity index(AI) and chronic index(CI) were estimated by semi-quantitative scores in the renal tissue. After 36 weeks of treatment, serum cytomegalovirus(CMV) antibody was tested. When patients had signs of bacterial infection, B ultrasound, chest CT, and bacterial culture were performed to identify the site and bacterial species of infection according to the clinical needs.Results The complete remission rate in the multi-target therapy group was significantly higher than that in the CTX group after both 24 weeks(62.50% vs. 18.75%,P<0.01) and 36 weeks(68.75% vs. 31.25%,P<0.05), respectively. Kaplan-Meier analysis showed that subjects in the multi-target group achieved both partial and complete remission earlier than in the CTX group(P<0.01). CMV infection(43.75%) was the major adverse effect of multi-target therapy.Conclusions Multi-target therapy is superior to CTX therapy for both proliferative and membranous lupus nephritis. Although the risk of CMV infection is high, the patient is well tolerated.

Lupus nephritis; Multi-target therapy; Cyclophosphamide; Mycophenolate mofetil; Tacrolimus

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.007

隨州市2015年醫(yī)學(xué)科研項目(No.2015SMR002)

441300 隨州，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院腎內(nèi)科

2016-12-06

2017-01-15)