陳財銘 吳勐 張小紅 萬建新

非透析慢性腎臟病患者動脈鈣化的影響因素分析

陳財銘 吳勐 張小紅 萬建新

目的 探討非透析慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者動脈鈣化的影響因素。方法 共收集337例在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院的非透析CKD患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、血白蛋白、血堿性磷酸酶、空腹血糖、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、血鈣、血磷、血鎂、胱抑素C、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、24 h尿蛋白定量、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、25羥維生素D、骨鈣素、骨密度(腰椎和股骨頸)。并根據(jù)胸部CT平掃分為動脈鈣化組(包括主動脈鈣化或冠狀動脈鈣化)和非動脈鈣化組，對2組患者的臨床資料進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 本組非透析CKD患者經(jīng)影像學檢查提示同時具有主動脈鈣化和冠狀動脈鈣化者共68例(占20.2%)，僅有主動脈鈣化或冠狀動脈鈣化之一者119例(占35.3%)，無動脈鈣化者150例(占44.5%)；與無動脈鈣化組患者比較，動脈鈣化組患者具有年齡大、高血壓和慢性腎炎病史多見，血三酰甘油、血胱抑素C、血CRP水平高，eGFR水平低，2組之間比較有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。采用Spearman直線相關(guān)分析，結(jié)果表明動脈鈣化與低密度脂蛋白膽固醇、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C、血尿酸、iPTH呈正相關(guān)，與eGFR呈負相關(guān)。Logistic回歸分析表明，動脈鈣化的保護因素為血紅蛋白和eGFR。結(jié)論 血紅蛋白水平和eGFR是非透析CKD患者動脈鈣化的保護因素。

慢性腎臟病；動脈鈣化；影響因素

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的一個獨立危險因素，CVD隨著腎功能下降風險逐漸增加[1-2]。在CKD患者中，引起CVD高發(fā)病率和病死率的原因包括傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)CVD危險因素，其中CKD合并礦物質(zhì)-骨代謝異常(mineral bone disorder，MBD)即CKD-MBD是一個很重要的CVD危險因素。血管異位鈣化是CKD-MBD和CVD的一個共同的重要表現(xiàn)[2]。血管異位鈣化進一步可導致心肌缺血、心肌功能異常、心臟瓣膜功能異常、心律失常、血管壁彈性下降、組織器官供血不足等。CKD患者出現(xiàn)鈣、磷、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)代謝紊亂主要在CKD 3期以上中晚期患者，而血管鈣化可能在更早之前即已經(jīng)存在并持續(xù)進展。本研究分析非透析CKD患者動脈鈣化的影響因素，為早期發(fā)現(xiàn)和干預CKD患者動脈鈣化提供可能的預警指標。

資料與方法

一、一般資料

收集2013年1月至2014年6月在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院且有完整資料的CKD患者337例，其中男性195例，女性142例，年齡19～91歲，糖尿病病史181例(占53.7%)，高血壓病史267例(占78.9%)，慢性腎炎病史87例(占26.1%)。CKD的定義和分期采用2012年KDOQI指南定義，其中估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)采用2009年公布的CKD-EPI公式進行計算。記錄所有患者性別、年齡、吸煙、飲酒史、身高、體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)(體質(zhì)量指數(shù)=體質(zhì)量/身高2)、基礎(chǔ)疾病及其病史(糖尿病、高血壓、慢性腎炎等)。

二、實驗室檢查

所有患者均于我院清晨空腹采血用羅氏公司生產(chǎn)的cobas e601生化儀化驗；生化檢測項目包括血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清白蛋白(albumin, Alb)、堿性磷酸酶、空腹血糖、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(uric acid, UA)、總膽固醇(total cholesterol, TCHO)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、鈣、磷、鎂、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、胱抑素C(cystatin C,Cys C)、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)。西門子公司生產(chǎn)的ADVIA2120血細胞分析儀檢測血常規(guī)。德靈BNII全自動蛋白分析儀檢測24 h尿蛋白定量。采用西門子公司生產(chǎn)的ADVIA 2 400測定外周血25羥維生素D3、N端骨鈣素?；赟Cr采用CKD-EPI公式計算eGFR，其中血鈣在低血清白蛋白時進行校正鈣計算后納入分析，公式為：校正血鈣值(mmol/L)=血鈣測定值+(40-血白蛋白測定值)×0.02。

三、動脈鈣化測定

通過檢測肺部螺旋CT平掃，由有經(jīng)驗的影像科醫(yī)生和本文作者一起根據(jù)鈣化或斑塊存在進行判定是否存在主動脈鈣化(主要是胸主動脈、主動脈弓、升主動脈)和冠狀動脈鈣化。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理；正態(tài)分布資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示；計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，各組間比較采用方差分析；動脈鈣化相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，采用Logistic逐步回歸分析主動脈鈣化和冠狀動脈鈣化的危險因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、動脈鈣化的發(fā)生情況

經(jīng)影像學提示主動脈鈣化181例(占53.7%)，冠狀動脈鈣化74例(占22%)，二者均有者共68例(占20.2%)，二者均無者共150例(占44.5%)，僅有主動脈鈣化或冠狀動脈鈣化之一者119例(占35.3%)。

二、CKD患者臨床資料比較

動脈鈣化組與非動脈鈣化組臨床資料分析比較發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、慢性腎炎、TG、Cys C、eGFR、CRP有統(tǒng)計學差異。(表1)

三、血生化指標與動脈鈣化的直線相關(guān)性分析

由于本研究所關(guān)注的生化指標和骨代謝指標數(shù)值均為非正態(tài)連續(xù)性數(shù)值，故采用Spearman直線相關(guān)分析進行動脈鈣化相關(guān)性分析，結(jié)果顯示與動脈鈣化呈直線正相關(guān)的指標為LDL-C、BUN、SCr、Cys C、UA和iPTH，與動脈鈣化呈直線負相關(guān)的指標為Alb和eGFR。進一步亞組分析顯示，與主動脈鈣化呈直線正相關(guān)的指標為TG、LDL-C、BUN、SCr和Cys C，與主動脈鈣化呈直線負相關(guān)的指標為Alb、eGFR、CRP；與冠狀動脈鈣化呈直線正相關(guān)的指標為BUN、SCr、Cys C和尿蛋白定量，呈直線負相關(guān)的指標為Alb。(表2～4)

四、動脈鈣化的危險因素分析

采用Logistics逐步回歸分析，將一般資料比較中有意義的指標(P<0.05)和相關(guān)分析有意義的指標納入方程，排除年齡、性別、糖尿病史、高血壓史、慢性腎炎病史等一般狀況的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)動脈鈣化的保護因素為血紅蛋白和eGFR。(表5)

討 論

CKD-MBD是CKD重要且對預后影響較大的并發(fā)癥。CKD-MBD表現(xiàn)為鈣、磷、iPTH或維生素D代謝異常，骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨線性生長或骨強度異常，血管或其他軟組織鈣化[3]，其中血管鈣化是CKD-MBD和CVD的一個共同的臨床表現(xiàn)。研究表明，血管鈣化在糖尿病和老年患者中有較高發(fā)生率，尤其是CKD可高達47%～93%[4]。本研究337例CKD患者動脈鈣化的比例高達55.5%，比一般普通人群明顯升高，且與糖尿病和老年患者的比例相當，并且本研究發(fā)現(xiàn)主動脈鈣化與eGFR呈負相關(guān)。因此，如果能夠早期預警動脈鈣化并加以防控可改善臨床預后。

動脈鈣化是指鈣鹽沉積在動脈壁組織的一種病理改變。CKD患者動脈鈣化有兩種主要類型即動脈內(nèi)膜鈣化和動脈中膜鈣化。動脈內(nèi)膜鈣化與動脈粥樣硬化和炎癥密切相關(guān)常引起心肌梗死、心絞痛和腦卒中。常見的致動脈粥樣硬化病變的危險因素均可能參與動脈內(nèi)膜鈣化如高脂血癥、肥胖等。主動脈鈣化主要是動脈中膜鈣化，它更多見于CKD-MBD。影響CKD患者血管鈣化的因素較多且復雜，除了傳統(tǒng)骨代謝異常，還有許多非傳統(tǒng)的危險因素如透析時間、高鈣血癥、含鈣磷結(jié)合劑的不當使用、大劑量活性維生素D、過低的骨化三醇水平、甲狀旁腺功能亢進或低下、容量擴張、貧血、營養(yǎng)不良、炎癥反應、氧化應激及尿毒癥毒素等[5-8]。本組CKD主動脈鈣化患者年齡大、TG高、高血壓和慢性腎炎病史多，冠狀動脈鈣化患者年齡大、糖尿病、高血壓和慢性腎炎病史多。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，主動脈鈣化患者有更低的血白蛋白和更高的CRP，在一定程度上說明營養(yǎng)不良和炎癥反應參與主動脈鈣化。

表1 動脈鈣化與非動脈鈣化組患者臨床資料的比較

注：與動脈鈣化組比較，aP<0.05，bP>0.05

表2 與動脈鈣化相關(guān)的臨床指標直線相關(guān)性分析

表3 與主動脈鈣化相關(guān)的臨床指標直線相關(guān)性分析

表4 與冠狀動脈鈣化相關(guān)的臨床指標直線相關(guān)性分析

表5 動脈鈣化危險因素分析

有證據(jù)表明，高磷血癥、增高的鈣磷乘積和甲狀旁腺功能亢進癥可導致血管鈣化和發(fā)生心血管疾病的危險性增加，與透析患者增加的患病率和病死率相關(guān)[1]。Jamal等[9]在2013年做了一個有關(guān)“司維拉姆和含鈣磷結(jié)合劑治療冠狀動脈鈣化的效果比較”的Meta分析，共納入7個臨床研究試驗(其中6個研究試驗人群為血液透析患者)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)司維拉姆比含鈣磷結(jié)合劑更明顯降低冠狀動脈鈣化積分；但對病死率的分析表明，司維拉姆治療組對含鈣磷結(jié)合劑治療組的死亡風險比是0.91，預示無顯著意義的9%風險下降。EVOLVE研究(意向性分析)納入3 883例血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者(中位iPTH為693 ng/L)，并隨機進入西那卡塞組或安慰劑組，隨訪時間64個月，主要終點指標為死亡、心肌梗死及由于不穩(wěn)定心絞痛、心力衰竭或外周血管事件導致的住院，結(jié)果顯示西那卡塞組48%達到復合終點，而安慰劑組49%達到復合終點，二者沒有統(tǒng)計學差異(P=0.11)[10]。本文患者數(shù)據(jù)經(jīng)Logistics逐步回歸發(fā)現(xiàn)，在排除可疑的影響因素后，主動脈鈣化的危險因素為血磷，OR值1.031(95%CI1.001～1.063)，其危險程度較低級，基本可以不考慮；但在冠狀動脈鈣化或總體動脈鈣化的危險因素卻沒有發(fā)現(xiàn)與血鈣、血磷、iPTH相關(guān)。在對總的動脈鈣化分析中均未發(fā)現(xiàn)血鈣、血磷、iPTH具有統(tǒng)計學差異。因此，CKD-MBD傳統(tǒng)意義上的生化改變即低鈣血癥、高磷血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥對動脈鈣化并沒有強的預測價值，可能的原因是CKD-MBD傳統(tǒng)的生化改變只在CKD進入3期以后甚至是終末期腎衰竭才更加明顯，而CKD患者的血管鈣化在CKD早期就有較高的發(fā)生率。

本研究在回歸分析中發(fā)現(xiàn)血紅蛋白是動脈鈣化的保護因素。貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一，可發(fā)生在CKD的早期。貧血的發(fā)生率隨著腎功能的下降呈逐漸增加趨勢。Fatih等[11]在一組580個急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)，紅細胞分布寬度與冠狀動脈病變積分呈正相關(guān)，進一步分析發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度具有獨立預測急性心肌梗死患者冠狀動脈病變程度。載脂蛋白A1缺乏小鼠的HDL-C介導的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport, RCT)明顯下降，RCT可以反向轉(zhuǎn)運膽固醇從糞便中排泄。Kimberly等[12]通過檢測載脂蛋白A1缺乏小鼠和貧血癥小鼠的紅細胞，發(fā)現(xiàn)貧血能下降超過35%的RCT，但在野生型小鼠中下降不明顯，認為在臨床研究RCT和HDL-C功能時不能忽視紅細胞和紅細胞比容的影響。貧血可以導致一系列臨床表現(xiàn)包括組織氧供不足與氧耗下降、心排血量下降、心臟擴大、心室肥厚、心絞痛、充血性心力衰竭、認知能力和思維敏捷性下降、月經(jīng)周期改變、夜間陰莖勃起減少及免疫應答障礙等，顯著降低CKD患者的生活質(zhì)量和生存率，尤其值得重視的是貧血可促進動脈鈣化或硬化的進程。因此，早期監(jiān)測和糾正貧血對動脈鈣化的預防具有積極重要的意義。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，Cys C可以作為一個評估eGFR的良好標志物。研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys C可以作為高血壓病和糖尿病患者早期腎損害的標志[13-14]。Coll等[15]發(fā)現(xiàn)在GFR為88 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，血清Cys C即上升超過正常上限，而血肌酐在GFR為75 ml·min-1·(1.73 m2)-1時才出現(xiàn)上升。Yamashita等[16]的研究發(fā)現(xiàn)非CKD女性人群中，Cys C和心踝血管指數(shù)具有明顯相關(guān)性。李華等[17]的研究發(fā)現(xiàn)高水平的Cys C與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重度和斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)。Madero等[18]在分析2 468個健康老年人群的主動脈脈搏波傳導速度的影響因素后，認為高水平的Cys C與反映大動脈彈性的主動脈脈搏波傳導速度具有獨立相關(guān)性，且與CKD分組[≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]無關(guān)，并進一步指出Cys C與心血管事件具有強的相關(guān)性。郭太林等[19]報道在用通過踝臂指數(shù)評估CKD患者動脈硬化程度時，eGFR可以作為動脈硬化的獨立危險因素。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)動脈鈣化與Cys C呈正相關(guān)，動脈鈣化組和主動脈鈣化組均與eGFR呈直線相關(guān)，Logistics逐步回歸分析表明，在排除可疑的影響因素尤其是基礎(chǔ)疾病狀態(tài)和傳統(tǒng)生化指標后，主動脈鈣化組和動脈鈣化組的保護因素均為eGFR，提示延緩eGFR的下降對動脈鈣化的預防具有積極的作用。因此，在CKD病程進展的嚴密隨訪中定期檢測Cys C水平的動態(tài)變化將有助于我們進一步檢測動脈鈣化傾向性，盡早尋找其他可疑的危險因素并加以控制，對早期預防動脈鈣化的發(fā)生有著重要的意義。

本研究作為一個橫斷面調(diào)查，不涉及預后或者終點事件分析，研究所得出的結(jié)果受到很多干擾因素影響，從而對鈣化的影響因素的預測價值有待進一步評估。此外，對動脈鈣化的評估上采納了胸部CT對主動脈和冠狀動脈的初步評判，可能遺落一部分還未出現(xiàn)明顯鈣化或斑塊的動脈硬化患者。總之，本文數(shù)據(jù)分析表明非透析CKD患者動脈鈣化的發(fā)生率高，血紅蛋白水平和eGFR是非透析CKD患者動脈鈣化的保護因素。

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Analysis of influencing factors of arterial calcification in non-dialysis patients with chronic kidney disease

CHENCai-ming,WUMeng,ZHANGXiao-hong,WANJian-xin.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China

WANJian-xin,E-mail:wanjx@263.net

Objective To analyze the influencing factors of arterial calcification in non-dialysis patients with chronic kidney disease(CKD).Methods The 337 non-dialysis patients with CKD were enrolled. The clinical data were collected, including age, gender, body mass index(BMI), serum hemoglobin(Hb), albumin(Alb), blood alkaline phosphatase(ALP), blood urea nitrogen(BUN), serum creatinine(SCr), uric acid(UA), fasting blood glucose(FBG), total cholesterol(TCH), low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), triglyceride(TG), high density lipoprotein cholesterol(HDL-C), serum calcium(Ca), serum phosphorus(P), serum magnesium(Mg), serum cystatin C, estimated glomerular filtration rate(eGFR), intact parathyroid hormone (iPTH), 24-h urine protein excretion, C reactive protein(CRP), 25 hydroxy vitamin D3, N-osteocalcin(NOC), and bone mineral density(BMD) of lumbar spine and femoral neck. The patients were divided into arterial calcification (including aortic calcification or coronary artery calcification) group and no arterial calcification group according to the spiral CT of chest.Results According to the spiral CT of chest, 68 patients had aortic calcification and coronary artery calcification(20.2%), 119 patients were had aortic calcification or coronary artery calcification(35.3%), and 150 patients had no arterial calcification(44.5%). The patients in arterial calcification group was older, hypertension and chronic nephritis were more commonly seen, serum higher triglycerides(TG), Cystatin C and CRP levels were higher, and eGFR was lower than in no arterial calcification group (allP<0.05). Spearman linear analysis revealed that there was a positive correlation between arterial calcification with LDL-C, BUN, SCr, Cystatin C, UA and iPTH, while a negative correlation between arterial calcification with Alb and eGFR. Logistic regression analysis demonstrated that the protective factors of the aortic calcification were eGFR and hemoglobin, and no risk factors were found.Conclusions The patients with non-dialysis CKD have a higher incidence of arterial calcification. The eGFR and hemoglobin were the influencing factors of the arterial calcification in non-dialysis CKD patients.

Chronic kidney disease; Arterial calcification; Influencing factors

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.008

350005 福州，福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(陳財銘，張小紅，萬建新)；364000 龍巖，福建醫(yī)科大學附屬龍巖市第一醫(yī)院腎內(nèi)科(吳勐)

萬建新，E-mail：wanjx@263.net

2016-12-26

2017-01-24)