劉雷 李良志 胡婉梅 湯躍武 何先紅 劉春秋

不同血液凈化方式聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)重癥狼瘡腎炎的治療觀察

劉雷 李良志 胡婉梅 湯躍武 何先紅 劉春秋

目的 觀察不同血液凈化方式聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)重癥狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)患者免疫功能和臨床療效的影響。方法 將35例重癥LN患者分為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)聯(lián)合常規(guī)內(nèi)科治療組(治療組)和血液透析聯(lián)合常規(guī)內(nèi)科治療組(對(duì)照組)。觀察2組治療前、后免疫功能指標(biāo)[抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)滴度、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3]的變化，比較2組患者治療前、后紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血肌酐(SCr)、尿蛋白定量的變化，并對(duì)2組患者的治療效果及腎活檢病理結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果 入院第一天2組患者的ANA滴度、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3、ESR、SCr、尿蛋白定量各指標(biāo)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療1個(gè)月后 ANA、抗ds-DNA、ESR、SCr、尿蛋白定量水平均明顯下降，與自身治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組與對(duì)照組比較，ANA、抗ds-DNA、ESR、SCr水平改善更為顯著(P<0.05)，而尿蛋白定量則無(wú)明顯差異(P>0.05)。2組治療1個(gè)月后補(bǔ)體C3水平升高，治療組與自身治療前比較，治療后2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組間腎活檢病理活動(dòng)性指數(shù)、慢性化病理指數(shù)以及腎小管間質(zhì)病變?cè)u(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組較對(duì)照組透析治療天數(shù)縮短，先脫離透析，治療6個(gè)月后有效率升高。結(jié)論 連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)聯(lián)合免疫抑制劑治療可改善重癥LN患者的免疫相關(guān)指標(biāo)，具有較好的臨床療效，與普通血液透析治療比較，治療時(shí)間縮短，較早脫離透析，有利于患者腎功能恢復(fù)，且病情更為穩(wěn)定。

狼瘡腎炎；連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)；紅細(xì)胞沉降率

狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)是繼發(fā)性腎臟疾病中最重要的疾病，常反復(fù)發(fā)作，多達(dá)25%的患者于10 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病[1]，往往需要維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)治療。但對(duì)于既往未曾正規(guī)治療的重癥LN患者如何進(jìn)行合適的腎臟替代治療仍是非常棘手的問(wèn)題，而對(duì)于連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療重癥LN的療效的相關(guān)研究，目前相關(guān)報(bào)道較少?，F(xiàn)對(duì)我院采用CVVH治療重癥LN的療效進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

收集2009年1月至2013年12月在三峽中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院的35例重癥LN患者，其中男4例，女31例，年齡范圍16～43歲，平均年齡為(29.8±7.2)歲。符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)1982年風(fēng)濕病協(xié)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)分類標(biāo)準(zhǔn)；初次住院時(shí)血清內(nèi)生肌酐清除率≤15 ml/min(或血肌酐≥707 μmol/L)，未使用過(guò)免疫抑制劑治療，無(wú)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等并發(fā)癥；彩超示雙腎未見明顯縮小。選取采用CVVH治療的17例為治療組，采用MHD治療的18例為對(duì)照組。治療組患者男2例、女15例，年齡為(29.5±7.4)歲，LN病程為(2.2±1. 6)年，腎衰竭病程為(7.4±3.2)個(gè)月；對(duì)照組患者男2例、女16例，年齡為(30.1±6.9)歲，LN病程為(2.1±1.4)年，腎衰竭病程為(7.3±3.1)個(gè)月；2組患者性別、年齡、LN病程及腎衰竭病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。參考SLE活動(dòng)指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI)來(lái)評(píng)定SLE的活動(dòng)，對(duì)照組及治療組SLEDAI評(píng)分為(10.90±3.85)分、(11.80±3.52)分(P>0.05)。

二、方法

1.激素和免疫抑制劑的應(yīng)用 2組患者入院后均給予免疫抑制劑治療。對(duì)于SLEDAI評(píng)分≥15分的患者及時(shí)用甲潑尼龍500～1 000 mg/d沖擊治療，3 d后改為潑尼松1 mg·kg-1·d-1口服，其余患者常規(guī)使用潑尼松1 mg·kg-1·d-1。8周后逐漸減量，每2周減5 mg/d至20 mg/d，此后每?jī)芍軠p2.5 mg/d直到5～10 mg/d為止長(zhǎng)期服用。加用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)靜脈沖擊治療，視疾病活動(dòng)的輕重，每個(gè)月0.6～1.0 g靜脈沖擊治療1次，半年后改為每3個(gè)月靜脈沖擊治療1次，累積總量≤150 mg/kg。此外，如患者病程中行腎穿刺病理檢查，則根據(jù)病理類型調(diào)整激素及CTX治療方案。

2.血液凈化療法 所有患者均給予血液凈化治療。對(duì)照組采用MHD治療，每次4 h，每周3次；治療組采用CVVH模式，每次8 h，每周3次，1個(gè)月后如仍需繼續(xù)透析治療則改為MHD治療。

3.治療前、后指標(biāo)監(jiān)測(cè) 抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)滴度、抗ds-DNA抗體、C3、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血肌酐(SCr)。各指標(biāo)均于患者入院第1天血液凈化治療前、第1個(gè)月血液凈化治療前以及治療6個(gè)月及12個(gè)月后來(lái)院隨訪時(shí)采血測(cè)定，均由本院檢驗(yàn)科測(cè)定，同時(shí)記錄脫離透析時(shí)的透析治療時(shí)間，并比較2組患者的治療效果及并發(fā)癥發(fā)生率。

4.治療后腎活檢病理檢查 治療待病情好轉(zhuǎn)(治療療程1個(gè)月內(nèi))，彩超定位下行經(jīng)皮腎穿刺活檢，分別作HE染色、PAS染色、PASM染色、MASSON染色等光鏡檢查及免疫熒光(IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q)染色檢查。LN的病理分型根據(jù)國(guó)際腎臟病協(xié)會(huì)(ISN)和腎臟病理學(xué)會(huì)(RPS)2002-2003年聯(lián)合修訂的ISN/RPS 2003 LN分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型。LN病理指數(shù)評(píng)分為活動(dòng)性指數(shù)(respective index，AI)和慢性指數(shù)(chronic index，CI)兩部分，并計(jì)算腎小管間質(zhì)病變(tubulointerstitial lesions，TIL)評(píng)分。AI觀察6個(gè)指標(biāo)：毛細(xì)血管內(nèi)皮增生；纖維素樣壞死和(或)細(xì)胞核碎裂；細(xì)胞性新月體形成；透明血栓或白金耳改變；白細(xì)胞浸潤(rùn)；腎小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。CI觀察4個(gè)指標(biāo)：腎小球硬化(節(jié)段或全球)；纖維性新月體、腎小管間質(zhì)纖維化；腎小管萎縮。TIL的評(píng)分觀察4個(gè)指標(biāo)：腎小管變性、壞死；腎小管萎縮；間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；間質(zhì)纖維化。

5.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以患者脫離透析，血肌酐在176.7 μmol/L以下為顯效；以患者脫離透析，血肌酐在176.7～442 μmol/L之間為有效；以血肌酐>442 μmol/L為無(wú)效，且總有效率為顯效與有效之和。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、免疫學(xué)指標(biāo)及ESR的變化

與自身治療前比較，2組治療1個(gè)月后ANA、抗ds-DNA、ESR水平均明顯下降(P<0.05)，治療組與對(duì)照組比較改善更為顯著(P<0.05)；2組治療1個(gè)月后補(bǔ)體C3水平升高，治療組與自身治療前比較，治療后2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組與自身治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、SCr水平、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分的變化

透析前2組SCr水平及尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療1個(gè)月后SCr水平及尿蛋白定量較自身治療前均明顯降低(P<0.05)，治療組與對(duì)照組比較，SCr降低更為顯著(P<0.05)，但尿蛋白定量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療1個(gè)月后SLEDAI評(píng)分較治療前均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，治療組與對(duì)照組比較，改善更為顯著(P<0.05)。(表1)

三、腎活檢病理結(jié)果

對(duì)照組和治療組分別有14例和15例及時(shí)行腎活檢病理檢查，其中對(duì)照組按照世界衛(wèi)生組織分型方法分為Ⅲ型1例，Ⅳ型9例，Ⅴ型1例，Ⅳ型合并Ⅴ型2例，Ⅵ型1例；治療組Ⅲ型1例，Ⅳ型11例，Ⅴ型2例，Ⅳ型合并Ⅴ型1例。對(duì)照組和治療組腎臟病理AI評(píng)分分別為(7.57±2.56)分及(7.81±2.65)分；CI評(píng)分(2.38±2.21)分及(2.41±1.99)分，TIL評(píng)分(2.51±1.63)分及(2.47±1.59)分，各評(píng)分2組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。

四、治療總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率比較

隨訪1年，分別在半年及1年后觀察患者的治療總有效率，半年后治療組的總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；1年后2組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組顯效患者(14例)多于對(duì)照組(9例)。治療組及對(duì)照組脫離透析需要透析治療持續(xù)時(shí)間分別為(3.4±3.1)個(gè)月及(5.1±3.6)個(gè)月，治療組顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組發(fā)生2例肺部感染、1例白細(xì)胞減少，治療組發(fā)生2例肺部感染，經(jīng)對(duì)癥治療后均消失，2組并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)。(表2)

討 論

表1 2組患者治療前和治療1個(gè)月后各項(xiàng)指標(biāo)的變化±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

表2 2組患者治療6個(gè)月及12個(gè)月后有效率比較

注：與對(duì)照組同時(shí)間比較，aP<0.05

近年來(lái)，有關(guān)LN發(fā)病機(jī)制的研究表明LN是一種由多因素與多機(jī)制誘發(fā)的嚴(yán)重自身免疫性疾病[2]。腎病范圍的蛋白尿(≥3.5 g/d)被確認(rèn)為一個(gè)影響整體生存預(yù)后及導(dǎo)致終末期腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。González-Pulido等[4]的研究表明，在腎衰竭患者中狼瘡活動(dòng)仍是非常普遍的。在透析組中，12.5%是不活動(dòng)的，87.5%的患者至少有中度活動(dòng)，其中37.5%表現(xiàn)出嚴(yán)重的活動(dòng)；在腎移植組，92.8%的患者是活動(dòng)的，其中28.6%表現(xiàn)為嚴(yán)重的活動(dòng)。新發(fā)的重癥LN患者往往病情較重。本研究表明，進(jìn)入重癥LN的2組患者SLEDAI評(píng)分分別為(10.90±3.85)分和(11.80±3.52)分，且補(bǔ)體水平較低，提示多數(shù)患者仍有狼瘡活動(dòng)。LN腎穿刺病理活檢確定病理類型，采用組織形態(tài)學(xué)半定量分級(jí)評(píng)分，能比較準(zhǔn)確地反映LN腎組織活動(dòng)性及慢性狀態(tài)，為指導(dǎo)臨床治療及判斷預(yù)后提供了較為客觀的依據(jù)。在我們的研究中，治療病情好轉(zhuǎn)后及時(shí)行腎活檢病理結(jié)果提示2組患者腎組織活動(dòng)性病變?nèi)匀惠^重。陸才生等[5]對(duì)49例重癥LN患者的臨床資料分析顯示，盡管重癥LN患者臨床狼瘡活動(dòng)指數(shù)已顯著下降，但腎臟病理AI及CI與非重癥LN患者并無(wú)顯著性差異，而且其腎間質(zhì)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)也多于非重癥LN患者。因此，不能由臨床的不活動(dòng)簡(jiǎn)單地推論腎臟無(wú)活動(dòng)性炎癥。無(wú)腎穿刺條件的單位，由明顯蛋白尿、血尿也可初步推斷腎臟存在著可能的活動(dòng)性炎癥。Feng等[6]的研究顯示，在1 956例中國(guó)SLE患者中，腎衰竭是SLE患者3個(gè)主要的死亡原因之一。因此，對(duì)于進(jìn)入重癥LN患者，臨床上應(yīng)該給予積極綜合治療。此次納入研究的35例患者剛?cè)朐簳r(shí)病情均重，腎功能損害均已經(jīng)達(dá)到尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)積極采用血液凈化聯(lián)合激素免疫抑制劑等綜合治療，待病情好轉(zhuǎn)后，再積極給予腎活檢以明確病理類型，根據(jù)病理結(jié)果指導(dǎo)臨床治療，其中對(duì)照組腎活檢病理提示1例患者為Ⅵ型LN，遂及時(shí)減量至停用激素及免疫抑制劑，給予維持性血液凈化治療。

對(duì)于重癥SLE患者，免疫吸附聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療有較好的療效[7]，而對(duì)于重癥LN的治療，已達(dá)到透析適應(yīng)癥的需要積極透析治療，透析可緩解患者的癥狀，為L(zhǎng)N的治療創(chuàng)造條件。透析治療后如腎功能逐漸改善，以至于可脫離透析很長(zhǎng)一段時(shí)間，其中透析聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療的方案基本得到臨床肯定。陽(yáng)曉等[8]認(rèn)為對(duì)有以下情況的患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療：患者短期內(nèi)進(jìn)展至腎衰竭者；影像學(xué)顯示腎臟仍未縮小者；LN病史未超過(guò)2年者；LN在透析治療中有活動(dòng)表現(xiàn)者。但對(duì)于不同透析方法對(duì)治療效果的影響的研究相對(duì)較少，目前主要集中在HD治療及腹膜透析治療，且存在爭(zhēng)議[9-11]，而對(duì)于CVVH治療重癥LN的療效的相關(guān)研究目前報(bào)道較少。

連續(xù)性血液凈化又名連續(xù)性腎臟替代治療，是指所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱，CVVH是連續(xù)性血液凈化最常用的治療模式之一。與間歇性血液透析相比，以對(duì)流及部分吸附為主，對(duì)于中大分子物質(zhì)如細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物的清除效果較好。CVVH具有以下技術(shù)特點(diǎn)：血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；溶質(zhì)清除率高，保持水電解質(zhì)、酸堿平衡，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境；清除炎性介質(zhì)；提供充分的營(yíng)養(yǎng)支持。CVVH可以通過(guò)膜吸附和(或)跨膜清除細(xì)胞因子[12]。Hongliang等[13]的研究表明，在全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征的患者中，CVVH能夠有效地消除炎癥介質(zhì)[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor ，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6、IL-6)] ，降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，縮短住院時(shí)間，且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。何新飆等[14]的研究表明，在膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征患者中，CVVH能改善單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的功能，減弱膿毒癥患者后期的免疫抑制，即CVVH在病程早期以清除炎癥因子為主，后期以調(diào)節(jié)并改善免疫功能為主。Walters等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CVVH可通過(guò)改善免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響炎癥反應(yīng)等，恢復(fù)免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)。魏芳等[16]的研究表明，對(duì)多器官功能障礙綜合征患者早期行CVVH治療，可以有效地清除體內(nèi)炎性介質(zhì)，阻斷炎性介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)改善患者的預(yù)后有重要價(jià)值。此外，CVVH的一個(gè)主要潛在優(yōu)勢(shì)維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)腎功能的恢復(fù)是一個(gè)積極的影響。因此，CVVH治療可能也較適宜于治療重癥LN患者。

在本試驗(yàn)中，CVVH治療1個(gè)月后便能明顯改善重癥LN患者的臨床癥狀，腎功能明顯好轉(zhuǎn)，ANA滴度、抗ds-DNA抗體及ESR明顯降低，補(bǔ)體C3升高，證實(shí)了CVVH治療對(duì)重癥LN患者具有顯著療效。在治療1個(gè)月后，2組患者的24 h尿蛋白定量雖然均較治療前明顯降低，但2組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示CVVH和血液透析兩種透析方法可能對(duì)患者的尿蛋白排泄無(wú)明顯影響，因2組患者均應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療，考慮2組患者治療1個(gè)月后尿蛋白明顯降低與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等綜合治療密切相關(guān)。2組治療1個(gè)月后SLEDAI評(píng)分較治療前均有好轉(zhuǎn)，治療組與對(duì)照組比較改善更為顯著，這可能與CVVH能明顯改善重癥LN患者的免疫功能，恢復(fù)免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中，我們就CVVH和血液透析兩種透析方法在重癥LN患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示CVVH治療半年后其治療總有效率更高，同時(shí)患者首先進(jìn)入脫離透析階段，腎功能恢復(fù)較快。另外，患者的并發(fā)癥發(fā)生率方面則無(wú)明顯差異，且經(jīng)合理治療后均得到有效控制，這些項(xiàng)目全面肯定了CVVH的治療效果。綜上所述，我們認(rèn)為CVVH在重癥LN患者中的應(yīng)用效果要優(yōu)于血液透析的患者，臨床應(yīng)用價(jià)值更高，更為適用于既往未曾正規(guī)治療且雙腎仍未縮小的新發(fā)重癥LN患者。CVVH治療重癥LN安全、有效，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療是治療重癥LN的一種新的選擇。

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Clinical observation of different ways of blood purification combined with immune inhibitors for the treatment of serious lupus nephritis

LIULei,LILiang-zhi,HUWan-mei,TANGYue-wu,HEXian-hong,LIUChun-qiu.

DepartmentofNephrology,ChongqingThreeGorgesCentralHospital,Wanzhou404100,China

HUWan-mei,E-mail: 40422983@qq.com

Objective To observe the immune function and clinical curative effect of the different ways of blood purification combined immunosuppressor for the treatment of patients with serious lupus nephritis.Methods 35 patients diagnosed with serious lupus nephritis were divided into continuous veno-venous hemofiltration(CVVH)+conventional medical treatment group(treatment group) and hemodialysis(HD)+conventional medical treatment group(control group). The changes in ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, C3, erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum creatinine (SCr) and 24-h urinary protein quantity were compared between the two groups before and after treatment. The therapeutic effect and pathological changes of the renal biopsy were statistically compared between two groups.Results The ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, C3, ESR, SCr and 24-h urinary protein quantity had no statistically significant difference between the two groups on the first day after admission (P>0.05). After treatment for 1 month, the ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, ESR, SCr and 24-h urinary protein quantity in the two groups were decreased significantly as compared with those pre-treatment (P<0.05). There was significant difference in the ANA titer, anti-ds-DNA antibodies, ESR and SCr between two groups (P<0.05), but there was no significant difference in the 24-h urinary protein quantity (P>0.05). After treatment for 1 month, C3 levels were elevated, and there was significant difference in the treatment group before and after treatment, and between two groups(P<0.05). The respective index(AI), chronic index(CI) and tubulointerstitial lesions(TIL) scores had no statistically significant difference between the two groups. The dialysis days were shorter, and the treatment efficiency after 6 months was higher in the treatment group than in the control group.Conclusions CVVH therapy can improve the patient's immune indexes, has good clinical efficacy, compared with ordinary HD therapy treatment time shortened, the earlier from dialysis, could help patients with renal function recovery, and the illness is more stable.

Lupus nephritis; Continuous veno venous hemofiltration; Erythrocyte sedimentation rate

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.009

404100 萬(wàn)州，重慶三峽中心醫(yī)院腎內(nèi)科(劉雷，李良志，湯躍武，何先紅，劉春秋)；血液風(fēng)濕免疫科(胡婉梅)

胡婉梅，E-mail：40422983@qq.com

2015-06-26

2016-11-13)