李銳 李映新

甲型流感合并急性腎損傷的臨床觀察

李銳 李映新

目的 回顧性分析2009年至2013年甲型流感患者發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的臨床特點(diǎn)，并分析其發(fā)生的影響因素。方法 收集自2009年10月至2013年5月甲型流感病毒感染重癥和危重癥患者共145例，按照衛(wèi)生部甲型H1N1流感診療方案分為重癥和危重癥2組，分析2組患者的一般情況、住院時(shí)間、血液、尿液及血?dú)夥治鰯?shù)據(jù)、生化指標(biāo)、急性生理和慢性健康評(píng)分等指標(biāo)變化以及AKI的發(fā)生率、病死率。重癥和危重癥患者都采取了綜合治療措施，如達(dá)血液凈化指征則行床旁間歇性腎臟替代治療。結(jié)果 共收集到甲型流感重癥患者97例，危重癥患者48例。危重癥組乳酸脫氫酶、肌酸激酶、急性生理和慢性健康評(píng)分顯著高于重癥組(P<0.01)。危重癥組氧合指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值顯著低于重癥組(P<0.01)。危重癥組AKI的發(fā)生率為16.7%，重癥組的發(fā)生率為3.1%，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。重癥組與危重癥組在入院后第1天、第3天、第7天、第14天的尿素氮、血清肌酐、胱抑素C比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 甲型流感危重癥組患者較重癥組患者有更高的AKI發(fā)生率。AKI可明顯增加患者的住院時(shí)間和病死率。

流感病毒A型；急性腎損傷；腎臟替代治療

2009年全球爆發(fā)的甲型H1N1流感重癥、危重癥患者常出現(xiàn)急性肺損傷甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官功能衰竭[1]。然而國(guó)內(nèi)有關(guān)甲型流感相關(guān)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的報(bào)道卻較少。此次甲型流感流行期間危重患者的病死率較高，從16%～40%不等，且這些患者中AKI發(fā)生率據(jù)報(bào)道可高至62%～66.7%[1-3]。眾所周知，AKI可增加危重患者的病死率。鑒于我院在甲型流感爆發(fā)期間收治的危重患者例數(shù)較多，且目前仍有散發(fā)病例出現(xiàn)，因此有必要回顧分析甲型流感重癥和危重患者AKI發(fā)生的臨床特點(diǎn)，并了解AKI發(fā)生的相關(guān)因素。

資料與方法

一、一般資料

收集自2009年10月至2013年5月甲型流感重癥97例和危重癥患者48例。145例重癥和危重癥患者診斷參考衛(wèi)生部2010年下發(fā)的《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]。確診的重癥和危重癥患者入院后皆收住傳染科的監(jiān)護(hù)病房。2組患者的年齡14～82歲，重癥患者平均年齡(42.4±18.9)歲，危重患者平均年齡(48.3±19.8)歲。重癥患者男性57例，女性40例；危重癥患者男性31例，女性17例，2組患者的年齡、性別比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AKI的界定參照改良RIFLE標(biāo)準(zhǔn)[4]。

二、觀察指標(biāo)

收集所有觀察對(duì)象入院時(shí)的性別、年齡、基礎(chǔ)疾患(肥胖、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾患等)、急性生理和慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)數(shù)值、AKI發(fā)生的時(shí)間、住院時(shí)間、病死率等指標(biāo)。血液、尿液分析、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血尿素?BUN)、血肌酐(SCr)、胱抑素C(cystatin-c，Cys C)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspertate aminotransferase，AST)、C反應(yīng)蛋白(c-reaction protein，CRP)等生化指標(biāo)采集位點(diǎn)為入院當(dāng)天隨機(jī)采樣。入院后第1天、第3天、第7天、第14天早晨6～8點(diǎn)之間空腹采樣。所有患者的血標(biāo)本都在治療開(kāi)始前(包括血液凈化治療前)留取。

三、綜合治療措施

參照衛(wèi)生部甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)的要求，所有的重癥和危重癥患者在簽署知情同意書(shū)后常規(guī)予奧司他韋(達(dá)菲，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，成人每次口服75 mg，每日2次)。重癥患者連服5 d，危重癥患者延長(zhǎng)至7 d(年齡≤18歲或肌酐清除率下降時(shí)酌情減量，但療程不變)。根據(jù)患者合并感染的情況給予抗菌藥物治療，患者有低氧血癥或呼吸衰竭則給予氧療或機(jī)械通氣治療。重癥和危重癥患者激素、抗菌藥物使用率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

四、血液凈化的實(shí)施

AKI血液凈化時(shí)機(jī)參照美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)(CJASN)的標(biāo)準(zhǔn)和根據(jù)患者的情況而實(shí)施[5]：即根據(jù)代謝異常、酸中毒、少尿/無(wú)尿、液體超負(fù)荷等4個(gè)方面的指標(biāo)異常作為參考，如符合以下任一異常指標(biāo)(BUN>35.7 mmol/L、血鉀>6 mmol/L合并心電圖異常，血鎂>4 mmol/L，pH值<7.15，液體超負(fù)荷伴隨有利尿劑抵抗)，則患者有絕對(duì)的血液凈化指征，其他的相對(duì)指征則綜合考慮。所有具備血液凈化指征的患者皆進(jìn)行床旁間歇性腎臟替代治療(intermittent renal replacement therapy，IRRT)治療。床旁血液凈化機(jī)型為美國(guó)百特公司生產(chǎn)的AQUARIUS。治療所用濾器為德國(guó)費(fèi)森尤斯公司的AV600S(聚砜膜，1.4 m2)。血流速：180～260 ml/min?？傊脫Q量(30±11.6) L，平均治療時(shí)間(8±2.5) h。IRRT治療采用高容量連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)[6]，即>50 ml·kg-1·h-1。治療次數(shù)為1～10次，平均3.4次。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)(中位數(shù))表示；正態(tài)分布的組間檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，率和分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共收錄145例患者，其中重癥組97例，危重組48例。2組患者入院時(shí)指標(biāo)比較如下：危重癥組動(dòng)脈血氧合指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于重癥組(P<0.01)。危重癥組LDH、CK、APACHEⅡ評(píng)分顯著高于重癥組(P<0.01)。重癥組和危重癥組基礎(chǔ)疾患比例、入院時(shí)收縮壓、ALT、AST、尿蛋白陽(yáng)性率等比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(表1)

表1 2組入院時(shí)一般情況以及血液生化、危重評(píng)分等的比較

注：與危重癥組比較，aP<0.05，bP<0.01

AKI根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判別。2組患者AKI的時(shí)間發(fā)生都在入院后的3 d以內(nèi)。危重癥AKI的發(fā)生率(8/48，16.7%)顯著高于重癥組(3/97，3.1%)(P<0.01)。2組總的發(fā)生率為11/145(7.6%)，2組血液凈化比例因樣本量小未做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。2組患者血液凈化比例、住院時(shí)間、病死率比較無(wú)明顯差別。(表2)

表2 2組AKI發(fā)生率、血液凈化比例、住院時(shí)間等比較

注：與危重癥組比較，aP<0.01

重癥組與危重癥組在入院后第1、3、7、14天BUN、SCr、Cys C水平比較均有顯著差異(P<0.01)。2組SCr指標(biāo)經(jīng)IRRT和(或)保守治療后皆較入院時(shí)明顯下降，并持續(xù)到入院后第14天。2組BUN經(jīng)干預(yù)后逐漸降低，但危重癥組的Cys C呈先逐漸升高后降低的趨勢(shì)。(表3)

危重癥組在觀察期間CRP水平都明顯高于重癥組，在入院第3天時(shí)，2組的CRP比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。入院7 d以后2組的CRP水平較入院時(shí)降低顯著，趨于正常水平，并持續(xù)到14 d以后。危重癥組下降的幅度最明顯。(表4)

討 論

早在上個(gè)世紀(jì)70年代就有學(xué)者提出甲型流感病毒感染可能導(dǎo)致急性腎衰竭[7-8]。近年來(lái)相繼有加拿大、澳大利亞、新西蘭、阿根廷等國(guó)的學(xué)者再次提出甲型流感與AKI的相關(guān)性，各國(guó)報(bào)道的甲型流感爆發(fā)期間重癥感染患者AKI的發(fā)生率分別如下：西班牙17.7%，韓國(guó)22.6%，澳大利亞和新西蘭34.0%，美國(guó)42.0%。加拿大前瞻多中心的研究則發(fā)現(xiàn)甲型流感危重患者AKI的發(fā)生率達(dá)到60.85%，15.1%的患者需腎替代治療[9]。阿根廷的研究則發(fā)現(xiàn)63.6%入住 ICU的甲型流感危重患者合并有急性腎損害，而其中18%的患者需腎替代治療[10]，而加拿大另一項(xiàng)研究則報(bào)道了收住ICU的甲型流感患者AKI發(fā)生率可高達(dá)66.7%， 47.9%的AKI在入院24 h內(nèi)發(fā)生，AKI組的腎替代治療率達(dá)到22%[11]。本研究中患者總的AKI發(fā)生率僅為7.6%，危重癥組則達(dá)到16.7%，所有的AKI都在入院后前3 d內(nèi)發(fā)生。從上述阿根廷和加拿大的文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)生率都超過(guò)50%，這可能和研究人群的基礎(chǔ)疾患不同(如肥胖、慢性腎功能不全發(fā)生率較高)有一定的關(guān)系，同時(shí)這3篇論文中AKI組患者的APACHEⅡ評(píng)分[分別為23.0，(26.64±2.51)，(20.9±1.1)]平均值都超過(guò)本研究中重癥和危重癥患者。另外，后面這3項(xiàng)研究中機(jī)械通氣的比例、患者入院時(shí)平均收縮壓及血管活性藥物的使用比例都超過(guò)我們的研究。因此，這些研究中AKI的高發(fā)生率和病情的嚴(yán)重程度以及基礎(chǔ)疾患不同密切相關(guān)。

表3 治療后不同時(shí)間點(diǎn)重癥組與危重癥組腎功能指標(biāo)比較

注：與同時(shí)間點(diǎn)重癥組比較，aP<0.01

表4 重癥組與危重癥組不同時(shí)間CRP變化比較(mg/L)

注：與重癥組比較，aP<0.01

由于本回顧性研究發(fā)生AKI的樣本數(shù)較小，不能做回歸分析了解甲型流感患者AKI發(fā)生的相關(guān)因素。但已有研究表明，AKI發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素可能有機(jī)械通氣，氧合指數(shù)低于200 mmHg，使用血管活性藥物，高的APACHEⅡ評(píng)分，CRP、LDH水平升高以及較低的動(dòng)脈血?dú)鈖H值[12]。加拿大另有研究認(rèn)為AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是肥胖(體質(zhì)量指數(shù)>30 kg/m2)、慢性腎病、高的APACHEⅡ評(píng)分[9]。阿根廷的研究則發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生與機(jī)械通氣、妊娠、合并免疫抑制疾病、高的APACHEⅡ評(píng)分、序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分、肺損傷評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血小板減少等因素相關(guān)[13]。因此，AKI的發(fā)生率隨危重程度增加而增加，且在妊娠、肥胖等特殊人群的發(fā)生率也較高。本研究中危重組患者的氧合指數(shù)明顯低于重癥組并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明低氧可能在AKI的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

至于重癥或危重癥甲型流感患者出現(xiàn)包括AKI在內(nèi)多臟器損傷的機(jī)制尚不清楚。重癥尤其是危重癥患者入院時(shí)大都有明顯的全身炎癥反應(yīng)綜合征的表現(xiàn)。作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的CRP在本研究中也發(fā)現(xiàn)危重患者或重癥患者入院時(shí)升高較為明顯，尤其是危重癥患者，并隨著病情的好轉(zhuǎn)逐漸下降，而目前有研究認(rèn)為CRP本身就可以作為獨(dú)立的致病因子通過(guò)信號(hào)介導(dǎo)途徑影響腎小管上皮細(xì)胞的再生而促發(fā)或加重AKI[14]。炎癥和代謝異常關(guān)系密切。在近期的一項(xiàng)研究中，甲型流感患者合并有ARDS和AKI時(shí)較只并發(fā)ARDS而無(wú)AKI的患者其體質(zhì)量指數(shù)、C-肽、胰島素、瘦素升高明顯[15]。因此日本學(xué)者提出流感病毒致病機(jī)制新的假說(shuō)：代謝紊亂-細(xì)胞因子循環(huán)和流感病毒-細(xì)胞因子-胰蛋白酶循環(huán)交互激活最終導(dǎo)致血管的通透性增加和多器官功能障礙[16]。從病理研究的結(jié)果來(lái)看，甲型流感合并AKI只有部分患者出現(xiàn)腎小球損傷，而所有的檢測(cè)病例都存在腎小管的空泡變性，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一例急性腎小管壞死[17]。也有研究認(rèn)為，甲型流感病毒感染時(shí)形成的抗原抗體復(fù)合物在腎小球的沉積可導(dǎo)致腎小球的急性損傷[18]。我們的資料中也發(fā)現(xiàn)，入院后1周內(nèi)2組患者尿蛋白陽(yáng)性的比例可達(dá)33.3%～34%，這可能與腎小球損傷有一定的關(guān)系，但確切的尿蛋白來(lái)源需要進(jìn)一步證實(shí)。本項(xiàng)目中2組患者的BUN、SCr在入院后第3天時(shí)已有明顯下降，但危重癥組的Cys C水平并無(wú)明顯降低，也說(shuō)明危重組腎小球?yàn)V過(guò)率仍有輕度損傷，這群患者值得密切的追蹤觀察。

重癥及危重癥甲型流感患者都有肺損傷或ARDS的表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)急性呼吸窘迫綜合征治療方面近幾年來(lái)逐漸興起的治療方向之一就是持續(xù)腎臟替代治療[19]。持續(xù)腎臟替代治療的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)炎癥介質(zhì)的清除和對(duì)血容量進(jìn)行精確的調(diào)控，同時(shí)采用高通透的AV600S濾器具有潛在的肌紅蛋白清除作用。在我們搶救成功的甲型流感危重患者中，一例19歲合并有慢性腎功能不全的患者(無(wú)血透史)入院時(shí)并發(fā)嚴(yán)重的低氧血癥，經(jīng)積極多次床旁IRRT治療后患者肺部炎癥滲出灶吸收良好，甲型流感治愈出院。后期持續(xù)腎替代治療維持。

總之，甲型流感危重癥和重癥患者有較高的AKI發(fā)生率，且危重患者發(fā)生率更高。AKI的發(fā)生原因是多因素的，可能和低氧血癥、肥胖等特殊體質(zhì)、炎癥因子介導(dǎo)等因素相關(guān)。AKI可明顯增加患者的住院時(shí)間和病死率。合并AKI的甲型流感重癥或危重癥患者可考慮行IRRT治療。

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The influence of patients infected with H1N1 influenza A virus on acute kidney injury

LIRui,LIYing-xin.

DepartmentofICU,QujingNo. 1People'sHospital,Qujing655000,China

LIYing-xin,E-mail: 54750135@qq.com

Objective To retrospectively review the clinical characteristics of severe and critically ill patients infected with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus, and analyze the factors associated with acute kidney injury (AKI) in H1N1-infected patients.Methods There were 145 patients from Oct. 2009 to May 2013 meet the inclusion criteria of Ministry of Health involved. According to the guideline published by the Ministry of Health, all of the patients were classified into two groups: severe group and critically ill group. The data of demographics, baseline characteristics, clinical course, length of hospital stay, laboratory values, APACHEⅡ score, mortality, the incidence of AKI, and other supplemental data were collected. All the patients have accepted synthesized therapy, including mechanical ventilation and drug intervention. Blood purification was implemented if the patients met the indication of dialysis.Results The severe H1N1 group was composed of 97 cases, and critically ill group 48 cases. The levels of LDH, CK, APACHEⅡ score were higher respectively in critically ill group than in severe group (P<0.01). The levels of oxygenation index, platelet count, lymphocyte count were also increased obviously in critically ill group as compared with those in severe group (P<0.01). The incidence of AKI in critically ill group was 16.7%, which was higher than 3.1% in severe group. A significant difference in levels of BUN, SCr and Cys C was found between severe and critically ill groups. Most of the data in critical ill group were higher on days 1, 3, 7, 14 of hospital admission (P<0.01).Conclusions Much higher incidence of AKI was observed in critically ill group. AKI could lengthen the hospital stay and increase the mortality.

Influenza A virus; Acute kidney injury; Renal replacement therapy

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.006

655000 云南省曲靖市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

李映新，E-mail：54750135@qq.com

2015-12-12

2017-01-17)