楊瑩+卓少宏+賴宏志+吳捷

【摘要】 目的 分析萬古霉素在重癥肺炎患兒中引起白細胞減少的臨床藥學特點。方法 回顧性分析28例兒童重癥肺炎患兒出現(xiàn)白細胞減少不良反應使用萬古霉素的累及劑量、時間、合并用藥及預后等情況。結(jié)果 28例患兒用藥基本合理。28例患兒萬古霉素累積劑量為20～32 g， 中位數(shù)為27 g；不良反應發(fā)生在11～23 d， 中位數(shù)時間為23 d；28例白細胞減少癥患兒均未出現(xiàn)其他不良反應；3例給予升白細胞藥物治療， 白細胞恢復時間為3～7 d， 平均（4.5±2.7）d。 結(jié)論 萬古霉素可引起重癥肺炎患兒可逆性的白細胞減少， 使用期間應加強血液常規(guī)監(jiān)測， 避免合并藥物熱時造成臨床誤診。

【關鍵詞】 萬古霉素；白細胞減少；重癥肺炎

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.068

萬古霉素是一種糖肽類抗生素， 是兒科患兒革蘭陽性菌感染的首選藥物。主要作用機制為抑制細胞壁的蛋白質(zhì)合成， 從而改變細胞壁的通透性， 并阻礙RNA的合成。兒童重癥肺炎多為金黃色葡萄球菌感染， 其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染是重癥肺炎兒童死亡的重要原因之一[1-3]。根據(jù)萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識， 萬古霉素是MRSA重癥感染的首選， 但使用過程中易出現(xiàn)過敏性休克、腎功能不全、紅人綜合征等不良反應， 其中對中性粒細胞減少的報道較少[4， 5]。本研究分析28例兒童重癥肺炎使用萬古霉素發(fā)生中性粒細胞減少， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇本院2013年10月～2016年10月使用萬古霉素的28例重癥肺炎患兒， 其中男17例， 平均年齡（6.7±4.4）歲；女11例， 平均年齡（5.8±5.2）歲。誘發(fā)因素：萬古霉素24例， 萬古霉素合并其他抗感染藥物4例。入選病例均符合1987年國家衛(wèi)計委（原衛(wèi)生部）頒布的小兒重癥肺炎診斷標準[6]；白細胞減少標準：根據(jù)《血液病診斷及療效標準》[7]， 在使用萬古霉素期間白細胞<4×109/L。排除合并嚴重心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能不全患兒以及服用其他可能致白細胞減少藥物患兒。

1. 2 方法 回顧性分析28例萬古霉素引起白細胞減少患兒的臨床資料， 對患兒用藥劑量、用藥時間、合并用藥、臨床表現(xiàn)、用藥前后白細胞計數(shù)、其他不良反應及處理、預后進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2. 1 用藥情況 28例患兒在治療期間使用萬古霉素， 4例患兒合并使用了其他抗感染藥物， 分別為頭孢曲松1例， 頭孢他啶1例， 頭孢哌酮1例， 亞胺培南西司他丁1例。所有患兒均為明確的肺部感染患兒， 在初始治療的同時均取患兒痰液送檢培養(yǎng)。其中8例肺部感染癥狀體征明確但痰液培養(yǎng)結(jié)果為陰性， 剩余20例均根據(jù)痰液培養(yǎng)結(jié)果用藥。萬古霉素的劑量用法為兒童嬰兒40 mg/（kg·d）， 分2～4次靜脈滴注， >60 min/次。根據(jù)本院院內(nèi)感染細菌分布及小兒重癥肺炎治療指南， 28例患兒用藥基本合理， 未發(fā)現(xiàn)典型的不合理用藥， 無出現(xiàn)其他不良藥物反應。

2. 2 白細胞減少分布情況 28例患兒中出現(xiàn)白細胞減少時累積用藥， 最少為20 g， 最大為32 g， 中位數(shù)用量為27 g。發(fā)生時間最短為累積用藥11 d， 最長為23 d， 中位數(shù)時間為18 d。白細胞計數(shù)為（3.0～4.0）×109/L有16例， （2.0～3.0）×109/L有9例， <2.0×109/L者有3例。

2. 3 轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)白細胞減少不良反應后， 所有患兒均停止使用萬古霉素。3例白細胞計數(shù)<2.0×109/L患兒給予升白細胞藥物處理， 其余25例未有特殊針對性處理。所有患兒在1周內(nèi)白細胞均恢復正常， 最長7 d， 最短3 d， 平均恢復時間為（4.5±2.7）d。

3 討論

28例重癥肺炎患兒均明確為細菌性感染， 在萬古霉素治療前白細胞及中性粒細胞明顯上升。在痰液培養(yǎng)及藥敏試驗前曾根據(jù)臨床經(jīng)驗使用過多種抗生素， 但效果不佳。20例患兒根據(jù)痰液培養(yǎng)提示為MRSA、耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌， 根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用萬古霉素后出現(xiàn)白細胞及中性粒細胞減少， 停用萬古霉素后白細胞和中性粒細胞均得到恢復， 因此均考慮為萬古霉素相關性白細胞減少[8]。

有學者認為[9]， 萬古霉素引起的白細胞減少多出現(xiàn)在治療1周或數(shù)周后， 使用累積劑量多>25 g， 與本研究結(jié)果相似。其特點為發(fā)病相對較晚， 白細胞及中性粒細胞減少多數(shù)為可逆性， 停用致不良反應藥物后白細胞及中性粒細胞在2～5 d恢復正常。目前認為藥源性白細胞減少的機制主要包括免疫因素和骨髓抑制[10]。免疫破壞機制認為萬古霉素進入機體后， 作為半抗原與蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原， 并具有抗原活性， 從而出現(xiàn)抗原抗體反應引起粒細胞破壞[11]。骨髓抑制機制認為萬古霉素可直接影響粒細胞的DNA合成。根據(jù)萬古霉素致白細胞減少的發(fā)病時間， 本研究認為骨髓移植機制是該不良反應的主要因素。

文獻報道[12]， 萬古霉素引起白細胞減少癥的發(fā)生率約為2%， 與血藥濃度無關， 通常伴隨癥狀多為咽痛、乏力等不典型癥狀， 合并藥物熱較少見。本研究中24例白細胞減少癥均未發(fā)現(xiàn)合并藥物熱。有學者認為[13]， 萬古霉素所致白細胞減少合并藥物熱的患兒易誤認為臨床感染復發(fā)， 影響不良反應的判斷， 造成臨床判斷錯誤及病情延誤。因此使用萬古霉素期間需要定期檢查血液常規(guī)， 早期發(fā)現(xiàn)白細胞減少癥。

萬古霉素在重癥肺炎患兒中是抗革蘭陽性菌的最后一道防線， 具有較高的使用頻率[14]。萬古霉素存在除了白細胞減少外， 還有耳毒、腎毒、肝毒等各種不良反應[15]。兒童由于肝腎功能未發(fā)育完善， 并具有與年齡體重相關的獨特藥代動力學特點， 因此在使用中應根據(jù)藥代動力學個體化調(diào)整劑量以及目標血藥濃度的監(jiān)測[16， 17]。臨床藥師是發(fā)現(xiàn)和上報白細胞減少等不良反應的主體， 在使用萬古霉素過程， 藥師應與醫(yī)師共同重視萬古霉素的不良反應， 做好濃度監(jiān)測， 保證用藥安全。

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[收稿日期：2017-02-20]