田李均，王芳，黃曉英，張素燕，孫維維，王亞?wèn)|，任軻，韓旭東

(南通市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南通 226006)

急性感染性腹瀉在臨床很常見(jiàn)[1]，普通成年患者往往病程短且具有自限性，就診目的在于緩解不適，預(yù)后好。但老年患者特別是既往有長(zhǎng)期慢性便秘或腸梗阻病史者，食用不潔食物后，可出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂和毒血癥，患者頭昏、乏力卻無(wú)腹痛和腹瀉等典型感染性腹瀉表現(xiàn)，臨床往往表現(xiàn)為膿毒性休克。對(duì)于這類(lèi)腸源性膿毒性休克患者，治療方法并無(wú)特異性，多按照膿毒癥治療指南用藥，指南中推薦去甲腎上腺素(norepinephrine)可作為血管活性藥物的一線選擇，同時(shí)為提高平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)或減少去甲腎上腺素的用量，可加用血管加壓素[2，3]。垂體后葉素(pituitrin)作為血管加壓素和催產(chǎn)素的混合制劑，常用于治療上消化道出血和中樞性尿崩癥等。近年研究人員發(fā)現(xiàn)垂體后葉素可改善膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，甚至降低部分患者28 d病死率[4-6]。但不少患者使用垂體后葉素后會(huì)出現(xiàn)腹瀉[6]，腸道蠕動(dòng)增加使得大量腸內(nèi)容物短期內(nèi)排出體外，從而達(dá)到“引流感染灶”目的，不僅顯著減少腸道毒素的吸收，還可明顯降低腹腔壓力，增加回心血量，進(jìn)而改善病情。本研究探討了垂體后葉素治療腸源性膿毒性休克患者的臨床療效，并與去甲腎上腺素進(jìn)行比較，倡導(dǎo)治療腸源性膿毒性休克患者可優(yōu)先選擇垂體后葉素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2013年6月至2017年3月期間南通市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科連續(xù)收治的腸源性膿毒性休克患者64例，隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和垂體后葉素組。常規(guī)組30例，其中男性20例，女性10例，年齡(78.3±9.7)歲。垂體后葉素組34例，其中男性26例，女性8例，年齡(75.2±10.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合2012年國(guó)際膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)反復(fù)腹瀉或嚴(yán)重腹脹，但找不到明確的原發(fā)感染灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入科24 h內(nèi)死亡者；(2)有不可逆終末期疾病者；(3)有明確的胃腸道外感染灶患者。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

根據(jù)2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南[2]實(shí)施救治，給予液體復(fù)蘇、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持和對(duì)癥治療等。針對(duì)腸源性感染給予口服慶大霉素8萬(wàn)～16萬(wàn)U，3次/d；制霉菌素50萬(wàn)～100萬(wàn)U，3次/d。常規(guī)組使用去甲腎上腺素3 mg以生理鹽水配制成50 ml溶液，單獨(dú)經(jīng)深靜脈導(dǎo)管泵入。根據(jù)患者血壓水平調(diào)節(jié)去甲腎上腺素用量，維持MAP>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。垂體后葉素組在上述治療基礎(chǔ)上加用垂體后葉素，垂體后葉素24 U以生理鹽水配制成48 ml溶液，以0.5～2.0 U/h速度經(jīng)深靜脈導(dǎo)管泵入。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)和評(píng)分

記錄患者入科時(shí)及治療24 h后的心率(heart rate，HR)、MAP、腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure，IAP)以及去甲腎上腺素用量，并記錄上述兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT)、乳酸(lactic acid，Lac)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、氧合指數(shù)(oxigenation index，OI)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評(píng)分和序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)。

1.4 終點(diǎn)指標(biāo)

終點(diǎn)指標(biāo)為28 d病死率，即28 d內(nèi)死亡人數(shù)占入組患者人數(shù)的比例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后指標(biāo)比較

兩組患者治療前HR、MAP、IAP、WBC、PLT、Lac、TBIL、SCr、FBG、OI、去甲腎上腺素用量、APACHE Ⅱ評(píng)分及SOFA評(píng)分等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比治療前，治療24 h后常規(guī)治療組HR及去甲腎上腺素用量增加，WBC、FBG及SOFA評(píng)分下降，垂體后葉素組HR、IAP、WBC、FBG、Lac、去甲腎上腺素用量及SOFA評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療24 h后，垂體后葉素組的HR、IAP、Lac及去甲腎上腺素用量低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；OI也改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.066；表1)。

2.2 終點(diǎn)指標(biāo)比較

常規(guī)組28 d病死率為46.67%(14/30)，垂體后葉素組28 d病死率為35.29%(12/34)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.355)。

3 討 論

正常情況下，腸道存在大量微生物，其中益生菌的優(yōu)勢(shì)豐度可有效屏蔽有害菌及其產(chǎn)物，條件致病菌在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)其毒素基因也不表達(dá)，稱(chēng)之為“群體感應(yīng)”。當(dāng)某種條件致病菌密度達(dá)到一定臨界豐度時(shí)，或腸道缺血、低氧以及腸黏膜上皮細(xì)胞損傷時(shí)可刺激條件致病菌表達(dá)毒素基因，分泌毒素導(dǎo)致腸道通透性增加，從而形成不依賴(lài)于細(xì)菌移位的腸源性膿毒癥[7]。去除腸道內(nèi)容物可降低腸道微生物豐度，減輕腸道擴(kuò)張度，從而降低腸道通透性。

垂體后葉素具有促腸道動(dòng)力作用，可促進(jìn)患者排泄腸道內(nèi)容物，減輕腸道病原菌和內(nèi)毒素負(fù)荷，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位。本研究發(fā)現(xiàn)垂體后葉素組患者加用垂體后葉素后，即排出大量腸內(nèi)容物，結(jié)合無(wú)其他部位感染征象，可為臨床診斷提供線索。另外，垂體后葉素組患者的IAP明顯低于常規(guī)治療組，正是由于IAP下降，胸腔容積增加，肺順應(yīng)性改善，進(jìn)而可以改善患者OI。

腸源性膿毒性休克患者聯(lián)合使用垂體后葉素，不僅可顯著減少去甲腎上腺素用量，減慢心率，還可抑制炎癥反應(yīng)。因?yàn)榇贵w后葉素所含的催產(chǎn)素可興奮迷走神經(jīng)[8]，迷走神經(jīng)興奮后可釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿與巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6釋放[9]。此外，老年感染性腹瀉患者不能僅著眼于止瀉，因使用抑制腸道動(dòng)力藥物可導(dǎo)致含有大量致病微生物和毒素的腸道內(nèi)容物滯留，大量體液丟失在腸腔，致病情急劇惡化，此類(lèi)患者應(yīng)慎用止瀉藥物。

表1 兩組患者治療前后指標(biāo)比較

HR: heart rate; MAP: mean arterial pressure; IAP: intra-abdominal pressure; WBC: white blood cell; PLT: platelet; Lac: lactic acid; TBIL: total bilirubin; SCr: serum creatinine; FBG: fasting blood glucose; OI: oxygenation index; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment. 1 mmHg=0.133 kPa. OI=PaO2/FiO2.(PaO2: partial pressure of oxygen; FiO2: fraction of inspired oxygen). Compared with before treatment,*P<0.05; compared with routine treatment group,#P<0.05

垂體后葉素可收縮冠狀血管，因此，冠狀動(dòng)脈病變的患者理論上應(yīng)慎用。本研究患者平均年齡超過(guò)75歲，但是3例在使用2 U/h垂體后葉素后感胸悶，查心電圖未見(jiàn)明顯異常，減量后胸悶癥狀緩解。方放等[10]研究結(jié)果表明，特利加壓素(血管加壓素的合成類(lèi)似物)治療超高齡(≥80歲)感染性休克患者取得較好療效的同時(shí)亦未出現(xiàn)相關(guān)不良并發(fā)癥。因此，小劑量的垂體后葉素及其類(lèi)似物治療老年膿毒性休克患者極少引起臨床不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究亦存在一些不足。目前腸源性膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，臨床癥狀不典型，病原微生物培養(yǎng)陽(yáng)性率低，因此入組患者會(huì)存在一定選擇性的偏倚?？傊?，加用垂體后葉素作為血管活性藥物不僅能抗休克，而且可刺激迷走神經(jīng)，通暢腸道，起充分引流感染灶效應(yīng)，具有一箭雙雕效果。我們期待多中心、大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證垂體后葉素能否降低腸源性膿毒性休克的病死率，并進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制深入探討。

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