蘇風(fēng)華，何登明

阿苯達唑致重度肝損傷病例分析及文獻復(fù)習(xí)

蘇風(fēng)華，何登明＊

藥物性肝損傷；阿苯達唑；病例分析

阿苯達唑（Albendazole），商品名腸蟲清，是高效廣譜驅(qū)腸蟲藥物，其不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，常見嚴重不良反應(yīng)主要包括：腦炎/脫髓鞘腦病、肝損害、貧血、白細胞減少［1］。筆者報道1例青年女性，不到2年的時間內(nèi)先后發(fā)生2次阿苯達唑藥物性重度肝損傷，結(jié)合2015版的《藥物性肝損傷診治指南》，報告如下。

1 病例報告

1.1 第一次發(fā)病情況女，24歲，因上腹部不適伴惡心9 d，皮膚、鞏膜黃染4 d入院。無病毒性肝炎、脂肪肝等慢性肝病史，無飲酒史，家族中無類似患者。查體：未見肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征，皮膚、鞏膜重度黃染，肝脾未觸及。肝功能：總膽紅素238 μmol/L、直接膽紅素129.7 μmol/L、白蛋白39 g/ L、球蛋白25 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶1177 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶490 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶67 U/L、堿性磷酸酶92 U/ L；凝血酶原時間國際標準化比率1.25；乙型五項、甲肝IgM抗體、丙肝抗體，戊肝IgM抗體、弓形蟲IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgM抗體、巨細胞病毒IgM抗體、單純皰疹病毒IgM抗體、EB病毒IgM抗體等病毒標志物均陰性；自身免疫性肝病陰性；甲功五項及銅藍蛋白正常。發(fā)病前1月曾自服阿苯達唑400 mg（2片），同時還服用幾日的某種瘦身保健品（具體不詳），無服用其他可疑藥物、食物史。入院診斷：藥物性肝損傷（阿苯達唑或保健品）。鑒于阿苯達唑的肝損傷發(fā)生率較低及損傷發(fā)生在服用阿苯達唑1個月后，肝損傷的來源更傾向于保健品。給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽等常規(guī)保肝治療，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，45 d后恢復(fù)正常，隨診6個月無復(fù)發(fā)。

1.2 第二次發(fā)病情況該患者1年后，再次因上腹部不適伴惡心、皮膚、鞏膜黃染7 d入院。發(fā)病前1個月再次自服阿苯達唑400 mg，無服用其他藥物史。肝功能：總膽紅素201 μmol/L、直接膽紅素126.8 μmol/L、白蛋白40 g/L、球蛋白34.2 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶941 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶490 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶81 U/L、堿性磷酸酶98 U/L；凝血酶原時間國際標準化比率1.20；各項肝炎標志物、自身免疫性肝病抗體均陰性；銅藍蛋白及α-1抗胰蛋白酶正常；肝平掃及強化CT檢查提示：肝右葉鈣化灶，脾大，膽囊結(jié)石并膽囊炎；電子胃鏡未見異常。給予常規(guī)保肝治療后，肝功能逐漸恢復(fù)。

該患者兩次發(fā)病的起病、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程完全一致（圖1）。結(jié)合既往病史，考慮第二次發(fā)病屬于典型的藥物再激發(fā)反應(yīng)。因此，該例患者明確診斷為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 10分（極可能，阿苯達唑），嚴重程度3級。

2 討論

圖1 兩次發(fā)病肝功能主要指標變化情況

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷［2］。已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%［2］。隨著乙肝疫苗的廣泛接種，HBV感染發(fā)生率將逐漸下降，DILI必然受到更多的關(guān)注。比如，近年土三七引起的肝小靜脈閉塞病就受到了廣泛關(guān)注［3］。

阿苯達唑為高效廣譜驅(qū)蟲藥，藥代動力學(xué)顯示其口服后95%不吸收，在腸道內(nèi)直接作用于成蟲和蟲卵，24 h內(nèi)由糞便排出；其余5%由肝吸收，在肝微粒體酶和NADPH的作用下轉(zhuǎn)化成丙硫咪唑亞砜和丙硫咪唑砜，前者可殺組織內(nèi)幼蟲和腸道內(nèi)成蟲，48 h內(nèi)由腎排出。阿苯達唑的不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［4-8］和過敏性反應(yīng)的報道較多［9-12］，引起嚴重肝損傷的報道較為少見。本例患者第一次發(fā)病前除口服阿苯達唑外，還同時服用保健品，近年來，保健品導(dǎo)致藥物性肝損傷的報道越來越多，所以第一次發(fā)病不排除保健品因素所致肝損傷。第二次發(fā)病時，患者只服用過阿苯達唑，RUCAM因果關(guān)系評分達到10分，根據(jù)藥物性肝損傷藥物再激發(fā)反應(yīng)的理論，確定為阿苯達唑?qū)е碌乃幬镄愿螕p傷。

阿苯達唑不良反應(yīng)的發(fā)生有一定的潛伏期，短的如過敏性休克、過敏性藥疹等速發(fā)型過敏反應(yīng)多在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多在用藥后3 d至數(shù)月發(fā)生，最長的如血液系統(tǒng)損害多在用藥半年內(nèi)發(fā)生［1］。本例阿苯達唑肝損傷的潛伏期較長，兩次發(fā)病都是在服藥后1個月左右開始出現(xiàn)自覺癥狀。文獻報道阿苯達唑肝損害潛伏期多在服藥后數(shù)小時至幾日，1個月或數(shù)月后發(fā)病罕見報道［13-16］。不同病例潛伏期的長短可能在發(fā)病機制上存在差異。

藥物性肝損傷發(fā)生機制有直接肝不良反應(yīng)和特異質(zhì)性肝不良反應(yīng)兩種。直接肝不良反應(yīng)是指攝入體內(nèi)的藥物和（或）其代謝產(chǎn)物對肝產(chǎn)生的直接損傷，具可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著［2］。特異性肝不良反應(yīng)作用是由于藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性導(dǎo)致酶或轉(zhuǎn)運蛋白功能異常，增加了宿主對DILI的易感性，具不可預(yù)測性，臨床較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣，又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI［2］。從發(fā)病機制上看，本例阿苯達唑肝損害考慮為特異質(zhì)性肝不良反應(yīng)，遺傳特異質(zhì)性DILI可能性較大，藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致其發(fā)生嚴重肝損傷的主要原因。劉毅［13］報道1例口服史克腸蟲清后3 d即出現(xiàn)明顯癥狀，首次立即出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱等過敏反應(yīng)，第二次服藥后乏力、食欲缺乏、尿黃，皮膚、鞏膜黃染等表現(xiàn)，考慮為免疫變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的藥物性肝炎。因藥物代謝涉及多種酶類及蛋白質(zhì)，具體何種基因多態(tài)性決定了阿苯達唑?qū)Ρ纠颊弋a(chǎn)生肝不良反應(yīng)，有待深入研究。

該例肝損傷較重，嚴重程度達到3級，屬于重度肝損傷，雖然凝血機制并未受損，但總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高幅度均超過10倍正常上限。根據(jù)受損靶細胞類型，本例阿苯達唑肝損傷臨床分型為典型的肝細胞損傷型，主要以谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高為主，堿性磷酸酶升高及白蛋白下降不明顯，無明顯瘀膽情況。雖然本例肝損傷較重，但對常規(guī)保肝藥物治療比較敏感，40 d內(nèi)肝功能完全恢復(fù)正常，這也符合其肝細胞損傷性的病理特點。王婧等［16］報道，41例接受阿苯達唑治療的廣州管圓線蟲病患者，發(fā)生肝功能異常者26例，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，僅1例出現(xiàn)總膽紅素升高?？梢姲⒈竭_唑引起重度肝損傷者并不常見。國外亦有阿苯達唑引起肝損傷的報道，但不如國內(nèi)報道多［17-21］。

盡管阿苯達唑耐受性良好、價格經(jīng)濟、療效肯定，且用于“蛔蟲病、蟯蟲病”適應(yīng)證是作為非處方藥管理的。趙世丹等［1］對58例個案報道進行分析時，未明確診斷或自行服用的達30例，占個案報道總數(shù)的51.72%，其中不乏嚴重不良反應(yīng)的病例。該例患者服用阿苯達唑就是典型的自發(fā)行為，未在任何醫(yī)師指導(dǎo)下進行，亦未進行大便蟲卵等相關(guān)檢查，僅在自覺“食欲不佳”的情況下，憑兒時祖母的“定期打蟲”觀念和“腸蟲清”廣告的影響而自行決定服用阿苯達唑。

總之，阿苯達唑可在特定人群中發(fā)生重度肝損傷，應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，盡可能在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用，避免在診斷不明確的情況下自行服用等不合理使用現(xiàn)象，以最大限度減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

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［2016－08－20收稿，2016－09－18修回］［本文編輯：董冰媛］

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