殷華，馬少雯，杜一平

(新容奇醫(yī)院心血管內(nèi)科，佛山 528303)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟病發(fā)展的最后階段，隨著我國老齡化社會(huì)的到來，其發(fā)病率明顯增高。CHF終末期可導(dǎo)致重要臟器灌注不足，從而造成休克、心臟驟停、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，致殘率高[1]。近 30 年來，冠心病已成為CHF發(fā)病的主要原因，且隨年齡增長，其發(fā)病率增高。CHF發(fā)病機(jī)制包括神經(jīng)內(nèi)分泌、循環(huán)內(nèi)分泌、炎癥因子、激素代謝等的持續(xù)激活和失衡[2]。CHF包括無癥狀的心功能不全、心臟重構(gòu)和有癥狀的心力衰竭3個(gè)層面，而心肌重構(gòu)一般早于心力衰竭癥狀的出現(xiàn)，且貫穿心力衰竭發(fā)展的全過程。及時(shí)了解心肌重構(gòu)情況，對預(yù)防CHF有重要意義[3]。N-末端腦鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)是傳統(tǒng)檢測心力衰竭的指標(biāo)，但受到年齡、性別、肥胖、肺栓塞、腎功能不全等多種因素影響，因此單獨(dú)應(yīng)用NT-proBNP作為診斷CHF的指標(biāo)其變異性較大。部分CHF患者發(fā)病早期NT-proBNP水平在正常范圍或輕度升高，晚期依然出現(xiàn)嚴(yán)重的左室重構(gòu)，可見NT-proBNP對左室重構(gòu)的預(yù)測價(jià)值存在一定的局限性[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，生長分化因子-15(growth-differentiation factor-15，GDF-15)在正常的心肌細(xì)胞幾乎不表達(dá)，但當(dāng)心臟處于缺血再灌注損傷、壓力或容量負(fù)荷升高、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等多種病理狀態(tài)時(shí)，迅速誘導(dǎo)GDF-15在心肌細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)，反饋抑制心肌的損傷。故GDF-15能更好地預(yù)測CHF患者的左室重構(gòu)，可作為CHF患者的預(yù)后評價(jià)指標(biāo)。 本研究通過檢測CHF患者GDF-15水平及心臟超聲指標(biāo)評估左室重構(gòu)情況，探討GDF-15水平變化對左室重構(gòu)程度的影響，為預(yù)測CHF患者左心室重構(gòu)提供新的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年6月至2016年6月期間在新容奇醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的CHF患者共75例，其中男性40例，女性35例，年齡(68.5±4.2)歲。選取紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ～Ⅳ級的患者，其中Ⅱ級34例，Ⅲ級28例，Ⅳ級13例。依據(jù)引起心力衰竭的病因分為4個(gè)亞組：高血壓心臟病組(n=22)、冠心病組(n=28)、瓣膜病組(n=17)和擴(kuò)張性心肌病組(n=8)。入組人員均排除了嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、肺功能不全、急慢性感染、甲狀腺功能異常、急性心肌梗死及急性腦血管意外等。另選取同時(shí)期80名健康者作為對照組進(jìn)行比較。

1.2 方法

采集個(gè)人資料(包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等)。同時(shí)測定血清GDF-15水平及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.1 血清GDF-15水平檢測 患者空腹12 h，第2天清晨抽肘中靜脈血4 ml注入抗凝試管中，室溫下靜置30 min，3000轉(zhuǎn)/min離心10 min，收集上層血清編號，置于-70℃冰箱保存待測。血清GDF-15水平測定采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定，試劑盒購自北京綠源博德生物科技有限公司，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書精細(xì)操作。

1.2.2 心臟彩色多普勒超聲檢查 采用飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富超聲科醫(yī)師用M型超聲測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

CHF組患者合并糖尿病者31例，合并高血壓者25例，兩組在年齡分布、性別比例及吸煙史方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups [n(%)]

CHF: chronic heart failure

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CHF組的總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和血肌酐(serum creatinine，SCr)均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較
Table 2 Comparison of laboratory indices between two groups

ItemCHFgroup(n=75)Controlgroup(n=80)TC(mmol/L)5．65±0．72?4．22±0．66TG(mmol/L)1．80±0．56?1．20±0．14LDL?C(mmol/L)2．80±0．55?2．14±0．11SCr(μmol/L)87．52±0．44?71．43±0．26

CHF: chronic heart failure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; SCr: serum creatinine. Compared with control group,*P<0.05

2.3 各組GDF-15水平比較

CHF組和對照組的GDF-15水平分別為(1195.48±43.26)和(345.28±42.25)ng/L，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高血壓心臟病組、冠心病組、瓣膜病組和擴(kuò)張性心肌病組中GDF-15水平分別為(922.64±33.26)、(1278.54±45.24)、(1105.81±48.63)和(1521.56±45.28)ng/L，各亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組心功能指標(biāo)的比較

與對照組相比，CHF組的LVEDD和LAD顯著增高，而LVEF顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表3兩組患者LVEDD、LAD和LVEF的比較
Table 3 Comparison of LVEDD, LAD and LVEF between

GroupLVEDD(mm)LAD(mm)LVEF(%)CHF56．5±0．22?37．3±0．94?44．5±3．2?Control48．7±0．2630．3±0．4857．6±2．5

CHF: chronic heart failure; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LAD: left atrial diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction. Compared with control group,*P<0.05

2.5 GDF-15水平與各指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平與LVEDD(r=0.63)和LAD(r=0.68)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF(r=-0.47)和TC(r=-0.36)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

CHF發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，包括心肌肥厚和心肌肥大[6]，是指心室肌在缺血、缺氧和(或)心肌負(fù)荷過重等因素的作用下，整個(gè)左心室逐漸發(fā)生大小、形態(tài)和功能改變的過程，并發(fā)癥和死亡率高，因此早期預(yù)測左室重構(gòu)并終止或延緩其發(fā)生、發(fā)展十分重要。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族中一員，TGF-β家族具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移和黏附的作用，在胚胎發(fā)育、免疫監(jiān)視及干細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化中也起著重要作用[7]。在生理?xiàng)l件下，胎盤和前列腺中的GDF-15呈高水平表達(dá)，而在正常的心肌細(xì)胞中僅少量存在[8]；但在心肌細(xì)胞缺血或缺血再灌注損傷、壓力超載、心力衰竭等情況下，GDF-15可被誘導(dǎo)表達(dá)，水平顯著增高。因此，GDF-15水平與急性冠脈綜合征、心力衰竭等心血管疾病都有密切關(guān)系，是一個(gè)重要的心血管保護(hù)因子[9]。Kempf等[10]發(fā)現(xiàn)，GDF-15在缺血-再灌注的心肌細(xì)胞中表達(dá)迅速增高，發(fā)揮抗凋亡、抗心肌肥厚作用。GDF-15通過抗心肌細(xì)胞凋亡與心肌缺血損傷相關(guān)，通過抗心肌肥大與心室壓力負(fù)荷相關(guān)，通過阻止巨噬細(xì)胞聚集和穩(wěn)定纖維帽的作用與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清GDF-15的濃度較正常人顯著升高，提示GDF-15是反映心力衰竭的標(biāo)志物，可用于心力衰竭的預(yù)防診斷[10]。

Kempf等[11]發(fā)現(xiàn)，CHF患者的GDF-15水平和LVEF是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。Stahrenberg等[12]發(fā)現(xiàn)，在檢測心力衰竭方面，GDF-15與NT-proBNP效果相近，兩種指標(biāo)的檢測比單獨(dú)檢測NT-proBNP的效果更好，提示在一定程度上，CHF后左室重構(gòu)的預(yù)后危險(xiǎn)分層可用GDF-15水平進(jìn)行評估[13]。本研究結(jié)果顯示，GDF-15的表達(dá)水平與心力衰竭常見病因(包括高血壓、冠心病組、瓣膜病和擴(kuò)張性心肌病)無關(guān)，這可能與GDF-15在多種心血管病中均有表達(dá)有關(guān)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GDF-15在左室壓力負(fù)荷增大的情況下，心肌細(xì)胞的分泌及表達(dá)均上調(diào)，本研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平與LVEDD和LAD呈顯著正相關(guān)，與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，說明血清GDF-15可作為間接評價(jià)CHF患者心室重構(gòu)的一項(xiàng)指標(biāo)，在心力衰竭的治療及預(yù)后判斷中具有重要參考價(jià)值。但GDF-15如何參與左室重構(gòu)尚不很明確，推測在左室壓力負(fù)荷增大的情況下，GDF-15在心肌細(xì)胞的分泌及表達(dá)均上調(diào)，一方面通過神經(jīng)、體液機(jī)制促進(jìn)左室重構(gòu)，另一方面通過旁分泌形式發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡和抗心肌肥大的效應(yīng)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)心室重構(gòu)的進(jìn)程。本文的不足之處是未能在心力衰竭的代償期及失代償期對GDF-15的升高水平進(jìn)行探討。期望后續(xù)研究可以在CHF患者疾病發(fā)展的不同階段進(jìn)行GDF-15檢測，從而達(dá)到早期預(yù)防的目的。

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