李佳月，董蔚，戈程，李宗斌，朱梅，胡鑫，張艷

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者常因心功能失代償需要反復(fù)住院治療，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，已成為嚴(yán)重的全球性健康問題之一[1]。而容量負(fù)荷過重和肺淤血癥狀是急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者住院的主要原因[2]。治療過程中充分緩解CHF患者的鈉水潴留是減輕癥狀、降低再住院率、提高生活質(zhì)量的重要措施，達(dá)到干體重也是神經(jīng)內(nèi)分泌激素拮抗劑發(fā)揮正常療效的基礎(chǔ)[3]。目前CHF處理指南中推薦利尿劑為ADHF患者的一線治療藥物，90% 的急性心力衰竭住院患者會(huì)使用利尿劑，其中很多患者出現(xiàn)利尿劑抵抗，這也是導(dǎo)致心力衰竭惡化和住院時(shí)間延長的主要原因。對(duì)于利尿劑抵抗的心力衰竭患者，超濾治療是解決液體潴留的重要替代措施。研究表明超濾能根據(jù)患者液體潴留程度，可控地清除過剩的體液，是糾正鈉水潴留的有效方法[4]。為此，我們對(duì)新型心力衰竭超濾脫水裝置(FQ-16)對(duì)ADHF伴利尿劑抵抗患者的療效和安全性進(jìn)行了研究，期望為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年11月至2017年6月解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的ADHF伴利尿劑抵抗患者35例，其中男性21例，女性14例，年齡(56±23)歲。ADHF的診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]。目前臨床統(tǒng)一認(rèn)可的利尿劑抵抗的定義：每天使用呋塞米 >80 mg仍持續(xù)性液體潴留。心力衰竭伴明顯液體潴留的表現(xiàn)為下肢或身體下垂部位指凹性水腫同時(shí)具備以下兩項(xiàng)或以上：(1)勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸；(2)肺部濕啰音；(3)淤血性肝腫大或腹水；(4)頸靜脈怒張>10 cm；(5)X線胸片顯示肺淤血、肺水腫或胸水。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)收縮壓≤90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且末梢循環(huán)不良；(2)肝素抗凝禁忌證；(3)嚴(yán)重二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄；(4)急性右心室心肌梗死；(5)需要透析或血液濾過治療；(6)全身性感染，有發(fā)熱、全身中毒癥狀、白細(xì)胞升高等。

1.2 治療方法

治療遵循《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》臨床路徑，內(nèi)容包括臥床、限鹽、限制液體入量，使用袢利尿劑、醛固酮拮抗劑、洋地黃類制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB)、擴(kuò)血管藥物(靜脈泵入硝酸酯或硝普鈉)、改善腎臟灌注的藥物(靜脈泵入多巴胺2.0 μg/min·kg)、β-受體阻滯劑、左西孟旦注射液、托伐普坦、重組人腦利鈉肽等藥物,根據(jù)病情需要控制血壓和血糖。

超濾使用FQ-16心力衰竭超濾脫水裝置(北京哈特凱爾醫(yī)療科技有限公司)，所有患者均間歇超濾治療。穿刺患者股靜脈，放置8 F雙腔管建立體外循環(huán)通路，肝素生理鹽水充分預(yù)沖管路和濾器后連接。超濾速度由醫(yī)師根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整，一般為200～300 ml/h，最大不超過500 ml/h，血泵速度為20～40 ml/min。超濾前30 min靜脈給低分子肝素100 U/kg，治療6～8 h后追加半量。如患者有出血傾向或合并有肝腎功能不全，根據(jù)病情調(diào)整肝素用量。超濾期間不給予利尿劑，超濾結(jié)束后，根據(jù)病情決定是否使用利尿劑。

1.3 呼吸困難評(píng)分

采用歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心力衰竭國際工作組“急性心力衰竭綜合征呼吸困難標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)定建議” 中呼吸困難評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，用來評(píng)估患者心力衰竭改善情況[6]。顯效：評(píng)分提高>8分；有效：評(píng)分提高4～8分；無效：評(píng)分提高<2分。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

記錄超濾治療前和最后一次超濾結(jié)束后患者體質(zhì)量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、心率(heart rate,HR)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet，PLT)、紅細(xì)胞比容(hematocrit，Hct)、呼吸困難評(píng)分、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。

1.5 嚴(yán)重不良事件的監(jiān)測

記錄超濾期和最后一次超濾后72 h內(nèi)發(fā)生的死亡、心肌梗死、心力衰竭加重等改變；低血壓事件(需要藥物治療干預(yù)的SBP降低)；出血；血栓；體外循環(huán)和濾器內(nèi)凝血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

35例患者中缺血性心肌病10例，擴(kuò)張性心肌病14例，風(fēng)濕性心臟病2例，老年退行性瓣膜病2例，先天性心臟病2例，限制性心肌病5例。超濾治療次數(shù)為(3±2)次，總持續(xù)時(shí)間(32±17)h，總濾量為(7384±2838)ml。

2.2 超濾治療前后安全指標(biāo)比較

超濾治療前和最后一次超濾治療后患者SBP、DBP、HR、SCr、BUN、Hb、Hct、PLT、K+、Na+和Cl-等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.3 超濾治療前后有效性指標(biāo)比較

相比超濾治療前，最后一次超濾治療后患者體質(zhì)量、呼吸困難評(píng)分、SaO2、CVP和NT-proBNP均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.4 嚴(yán)重不良事件

超濾治療期間和最后一次超濾治療后72 h內(nèi)未發(fā)生死亡、心肌梗死、心力衰竭加重等嚴(yán)重不良事件；治療期間未發(fā)生有治療意義的低血壓事件；治療期間2例高齡患者出現(xiàn)神智淡漠、嗜睡，頭顱CT均未提示急性腦血管病，停止超濾后24 h完全緩解。1例患者濾器內(nèi)凝血，更換濾器后繼續(xù)治療。

3 討 論

CHF所致容量負(fù)荷過重是ADHF患者住院的主要原因[2]。目前利尿劑是心力衰竭藥物治療的基石，但利尿劑抵抗、利尿效果不佳、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活以及與利尿劑相關(guān)的致殘或死亡等不良作用，一直是困擾臨床的難題[7]。既使規(guī)范化治療的住院CHF患者，容量負(fù)荷過重也常得不到充分控制。ADHF國家注冊(cè)資料數(shù)據(jù)顯示，近3/4的患者未達(dá)干體重[8]。利尿劑抵抗占CHF患者的25%～30%，這部分患者最終會(huì)進(jìn)展為難治性心力衰竭，甚至誘發(fā)急性心腎綜合征[9]。

血液超濾脫水是利尿劑治療的重要替代或補(bǔ)充。臨床上血液超濾脫水糾正鈉水潴留已有20余年歷史，過去臨床普遍使用血液透析(濾過)設(shè)備實(shí)施超濾脫水，但這類設(shè)備是為治療腎衰而設(shè)計(jì)，主要目的是清除代謝終產(chǎn)物， 而心力衰竭患者只需糾正鈉水潴留，血液透析(濾過)設(shè)備的許多功能參數(shù)并不適用于心力衰竭的治療，而且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響比較大。特別是近10年超濾技術(shù)的進(jìn)步，為臨床提供了更好的治療工具，顯示了良好的臨床應(yīng)用前景，已成為CHF患者利尿劑治療的重要補(bǔ)充或替代[10，11]。本研究使用的新型FQ-16心力衰竭超濾裝置克服了傳統(tǒng)血液透析(濾過)設(shè)備治療心力衰竭的不足，血流速度低，體外循環(huán)血量少，血室容量少，只需要0.3 m2以下膜面積的濾器，不需要置換液，在實(shí)現(xiàn)單純超濾機(jī)械性利尿的同時(shí)，安全性和使用便易性大大提高。

表1 超濾治療前后安全性指標(biāo)比較Table 1 Comparison of safety indices before and after

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; Hb: hemoglobin; PLT: platelet; Hct: hematocrit

表2 超濾治療前后有效性指標(biāo)比較Table 2 Comparison of remedy indices before and after

SaO2： arterial oxygen saturation； CVP； central venous pressure； NT-proBNP： N-terminal pro-brain natriuretic peptide； LVEF： left ventricular ejection fraction

本研究結(jié)果顯示FQ-16心力衰竭超濾裝置治療ADHF合并利尿劑抵抗患者后體質(zhì)量、呼吸困難評(píng)分、SaO2、CVP和NT-proBNP均改善，提示心力衰竭超濾脫水裝置可有效解決患者的鈉水潴留，快速緩解呼吸困難等充血癥狀，可靠達(dá)到干體重。同時(shí)我們還觀察到患者在超濾治療后，尿量明顯增加，利尿劑反應(yīng)性恢復(fù)[12]。靜脈壓升高導(dǎo)致腎淤血、腎小球?yàn)V過率降低和排鈉減少，是利尿劑抵抗的最重要機(jī)制[13]?；颊呃騽┓磻?yīng)性恢復(fù)的原因可能與超濾后容量負(fù)荷改善、 CVP降低、腎淤血緩解、心功能和神經(jīng)體液介質(zhì)紊亂得到改善有關(guān)[14]。

體外超濾器的半透膜允許血漿等小分子溶質(zhì)自由通過，形成與血漿晶體滲透壓相等的超濾液，因此，超濾治療不影響血漿電解質(zhì)和酸堿平衡。本研究結(jié)果顯示超濾治療前后血K+、Na-、Cl-、Hb、Hct、PLT均無明顯變化，治療前后期間不需反復(fù)檢測電解質(zhì)、血常規(guī)和進(jìn)行血?dú)夥治觥?/p>

超濾過程中腎功能也是需關(guān)注的問題，本研究結(jié)果顯示治療前后SCr、BUN未見明顯變化，與其他研究結(jié)果一致。CHF患者常伴腎功能異常，激進(jìn)的超濾方案(超濾速度>500 ml/h)可能影響腎灌注，導(dǎo)致腎功能惡化。而研究未表明緩慢超濾方案對(duì)腎功能有明顯的不良影響[15-17]。Rogers等[18]發(fā)現(xiàn)超濾對(duì)腎小球?yàn)V過率和腎血漿流量的影響與呋塞米相似。CARRESS-HF研究顯示超濾治療96 h后SCr水平略升高，1個(gè)月后回落到基線水平[19]。Makki等[20]的薈萃分析結(jié)果表明，超濾治療對(duì)SCr濃度的影響與藥物治療相當(dāng)。本研究同時(shí)也顯示治療期間和最后一次治療后72 h內(nèi)未發(fā)生死亡、心肌梗死、心力衰竭加重等不良事件，治療期間未發(fā)生有治療意義的低血壓事件。2例高齡患者在超濾過程中出現(xiàn)意識(shí)淡漠，頭顱CT檢查均除外腦血管病，超濾治療停止后24 h內(nèi)均恢復(fù)正常。1例患者出現(xiàn)超濾管路凝血，更換濾器后繼續(xù)治療。

綜上所述，新型FQ-16心力衰竭超濾裝置可有效緩解ADHF伴利尿劑抵抗患者的鈉水潴留，快速緩解呼吸困難、水腫等癥狀，對(duì)電解質(zhì)、腎功能無影響，未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生，療效安全、可靠。本研究也有一定的局限性。例數(shù)少，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。觀察患者療效僅限于住院期間，未來應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，研究出院后心臟事件和再住院率等以評(píng)價(jià)患者的最終受益。

【參考文獻(xiàn)】

[2] Valente MA, Voors AA, Damman K,etal. Diuretic response in acute heart failure: clinical characteristics and prognostic significance[J]. Eur Heart J, 2014, 35(19): 1284-1293. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu065.

[3] Fiaccadori E, Regolisti G, Maggiore U,etal. Ultrafiltration in heart failure[J]. Am Heart J, 2011, 161(3): 439-449. DOI: 10.1016/j.ahj.2010.09.014.

[4] Bourge RC, Tallaj JA. Ultrafiltration: a new approach toward mechanical diuresis in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(11): 2052-2053. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.09.014.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2): 98-122. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

Chinese Society of Cardiology, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Chinese heart failure diagnosis and treatment guideline (2014)[J]. Chin J Cardiol, 2014, 42(2): 98-122. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

[6] Pang PS, Cleland JG, Teerlink JR,etal. A proposal to standar-dize dyspnoea measurement in clinical trails of acute heart failure syndromes:the need for a uniform approach[J]. Eur Heart J, 2008, 29(6): 816-824. DOI: 10.1093/eurheartj/ehn048.

[7] Felker GM, O’Connor CM, Braunwald E,etal. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: necessary？ evil？ a necessary evil?[J]. Circ Heart Fail, 2009, 2(1): 56-62. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.821785.

[8] Gheorghiade M, Filippatos G. Reassessing treatment of acute heart failure syndromes: the ADHERE Registry[J]. Eur Heart J, 2005, 7(Suppl B): B13-B19. DOI: 10.1093/eurheartj/sui008.

[9] Libetta C, Sepe V, Zucchi M,etal. Standard hemodiafiltration improves diuretic responsiveness in advanced congestive heart failure[J]. Cardiology, 2006, 105(2): 122-123. DOI: 10.1159/000090214.

[10] Jaski BE, Ha J, Denys BG,etal. Peripherally inserted veno-venous ultrafiltration for rapid treatment of volume overloaded patients[J]. J Card Fail, 2003, 9(3): 227-231. DOI: 10.1054/jcaf.2003.28.

[11] Liang KV, Hiniker AR, Williams AW,etal. Use of a novel ultrafiltration device as a treatment strategy for diuretic resistant, refractory heart failure: initial clinical experience in a single center[J]. J Card Fail, 2006, 12: 707-714.

[12] Bart BA. Treatment of congestion in congestive heart failure: ultrafiltration is the only rational initial treatment of volume overload in decompensated heart failure[J]. Circ Heart Fail, 2009, 2(5): 499-504. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.863381.

[13] Guglin M, Rivero A, Matar F,etal. Renal dysfunction in heart failure is due to congestion but not low output[J]. Clin Cardiol, 2011, 34(2): 113-116. DOI: 10.1002/ clc.20831.

[14] Mullens W, Abrahams Z, Francis GS,etal. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(7): 589-596. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.05.068.

[15] Teo LY, Lim CP, Neo CL,etal. Ultrafiltration in patients with decompensated heart failure and diuretic resistance: an Asian centre’s experience[J]. Singapore Med J, 2016, 57(7): 378-383. DOI: 10.11622/smedj.2016014.

[16] Marenzi G, Muratori M, Cosentino ER,etal. Continuous ultra-filtration for congestive heart failure: the CUORE trial[J]. J Card Fail, 2014, 20(5): 378. e1-e9.

[17] Vazir A, Cowie MR. Decongestion: diuretics and other therapies for hospitalized heart failure[J]. Indian Heart J, 2016, 68(Suppl 1): S61-S68. DOI: 10.1016/j.ihj.2015.10.386.

[18] Rogers HL, Marshall J, Bock J,etal. A randomized, controlled trial of the renal effects of ultrafiltration as compared to furosemide in patients with acute decompensated heart failure[J]. J Card Fail, 2008, 14(1): 1-5. DOI: 10.1016/j.cardfail. 2007.09.007.

[19] Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL,etal. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome[J]. N Engl J Med, 2012, 67(24): 2296-2304. DOI: 10.1056/NEJMoa1210357.

[20] Makki N, Maliske S, Blevins A,etal. The impact of ultrafiltration in acute decompensated heart failure: a systematic review and meta-analysis[J]. IJC Metabolic Endocrine, 2014, 2: 19-25.