恩度聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療治療不能手術(shù)局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

陳群+石琴+謝強(qiáng)

摘要：目的 觀察和比較恩度聯(lián)合同步放療治療不能手術(shù)局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。方法 2012年10月1日～2015年9月30日，本院 40例經(jīng)病理證實(shí)的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用按1∶1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組：20例采用恩度15 mg，1次/d，連續(xù)輸注14 d，間隔7 d，至少再重復(fù)14 d；聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)劑量DT 60 Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 w。對(duì)照組：20例單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放射治療，劑量、分割方式同試驗(yàn)組。治療完成后按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ RECIST ）評(píng)價(jià)療效，記錄有效率（response rate， RR），疾病控制率（disease control rate， DCR），中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（medial progress free survival， mPFS）， 中位生存時(shí)間（medial overall survival， mOS）。每周期按照NCI CTC 4.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組20例患者中， PR 15例，SD 5例，有效率為75.00%（15/20），疾病控制率100.00%（20/20）；對(duì)照組20例患者中，PR16例，SD 2例，有效率為80.00% （16/20），疾病控制率90.00%（18/20）；兩組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（mPFS） （9.4 Mvs6.8 M， P=0.251）；兩組主要不良反應(yīng)多為G 1/2，G 3/4少見(jiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 恩度聯(lián)合放療治療老年局部晚期不能手術(shù)非小細(xì)胞肺癌安全性較好，是綜合治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵詞：恩度； 老年； 不可手術(shù)；局部晚期非小細(xì)胞肺癌； 調(diào)強(qiáng)放療

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of Rh-endostatin combined with concurrent intensity modulated radiation therapy（IMRT） for inoperable elderly local advanced Non-small-cell lung cancer（NSCLC）.Methods October 1，2012～2015 year in September 30th，our hospital 40 cases of pathologically confirmed with criteria for elderly patients with locally advanced non-small cell lung cancer patients， according to the proportion of 1：1 were randomly divided into experimental group and control group， experimental group：20 cases with Endostar 15 mg，1/d，continuous infusion of 14 d interval at least 7 d，repeat 14 d；combined with concurrent intensity-modulated radiotherapy with conventional radiotherapy，segmentation，primary tumor and mediastinal lymph nodes of 60 doses of DT Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 W.The control group：20 cases of individual IMRT dose，segmentation method with the experimental group.After treatment in solid tumors evaluation criteria（RECIST）to evaluate the efficacy of recording efficiency （response rate，RR），disease control rate（DCR），median progression free time（medial progress free survival，mPFS），the median survival time （medial overall，survival，mOS）.Each period in accordance with the NCI CTC 4 version of the standard evaluation of toxicity.Results The experimental group of 20 cases，PR 15 cases，SD 5 cases，effective rate was 75.00%（15/20），the disease control rate was 100.00%（20/20）；20 patients in the control group，PR16 cases， SD 2 cases，efficiency of 80.00% （16/20），the disease control rate was 90.00%（18/20）；no time to progression in the two group（mPFS）（9.4 Mvs6.8，M，P=0.251）；two groups of adverse reactions for G 1/2，G 3/4 is rare，the difference was not statistically significant.Conclusion Endostar combined with radiotherapy in the treatment of elderly patients with locally advanced non small cell lung cancer with good safety，is an important part of a comprehensive treatment.

Key words：Elderly；Endostar；Unresectable locally advanced non-small cell lung cancer；Radiotherapy；

肺癌是當(dāng)今發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1-2]。肺癌的中位診斷年齡在逐漸增加，目前是69～72歲。在老年肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%，并且臨床分期ⅢB或Ⅳ期常見(jiàn)，放療是不可手術(shù)老年局部晚期NSCLC不可替代的常用治療手段。其治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者總生存期（OS）、提高生活質(zhì)量（QOL）、降低疾病相關(guān)的并發(fā)癥。如何能夠?qū)⒎桨竷?yōu)化配置，達(dá)到更佳的治療目的是當(dāng)前老年晚期NSCLC的熱點(diǎn)。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（ Rh-Endostar，恩度）聯(lián)合化療能提高晚期NSCLC療效， 2008 年以來(lái)，被中國(guó)版NSCLC臨床實(shí)踐指南推薦為一線治療藥物[3]。為此，本研究選擇重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合放療方案，治療不可手術(shù)老年局部晚期NSCLC，能否達(dá)到“高效減毒”?，F(xiàn)將臨床資料分析報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為初治的、臨床分期為Ⅲ期NSCLC；②有可測(cè)量的指標(biāo)； ③預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上； ④年齡70～85歲；⑤PS 0～2；⑥心、肝、腎功能及血象正常；⑦簽署知情同意書(shū)；⑧能隨訪，依從性好。

1.2方法 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法對(duì)照的臨床研究，采取1：1簡(jiǎn)單隨機(jī)法入組。試驗(yàn)組20例采用恩度15 mg，1次/d，連續(xù)輸注14 d為1周期，間隔7 d，至少重復(fù)1周期；聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)劑量DT 60 Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 w。對(duì)照組20例單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放射治療，劑量、分割方式同治療組。恩度應(yīng)用江蘇南京先聲藥業(yè)公司生產(chǎn)的針劑，其它市售。

1.3有效性和安全性的評(píng)估 分析mOS、總體客觀緩解率（OR）及無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）、疾病控制率（DCR）變化。入選時(shí)采集數(shù)據(jù)，放療結(jié)束及放療后6個(gè)月內(nèi)，每個(gè)月復(fù)查隨訪1次，此后每2個(gè)月隨訪一次。同時(shí)進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià)。在患者接受兩種方案1個(gè)周期或更多周期治療時(shí)，即進(jìn)行安全性分析。毒性反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（NCI）抗癌藥急性和亞急性毒性衣現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄，分為0～4級(jí)，并以發(fā)生率的百分比形式表示。

1.4 用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用？字2檢驗(yàn)，生存時(shí)間用Kaplan Meier法分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線特征 見(jiàn)表1。

2.2總體療效 試驗(yàn)組20例患者中有效率為75.00%（15/20）。對(duì)照治療組20例患者中有效率為80.00% （16/20）。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng) 本研究在血液毒性、非血液毒性、相關(guān)生化指標(biāo)方面，兩組比較P>0.05 ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說(shuō)明恩度聯(lián)合放射治療老年局部晚期不可手術(shù)NSCLC總體不增加毒副反應(yīng)，見(jiàn)表3。

2.4隨訪和預(yù)后 截至2015年5月止，依據(jù)可供評(píng)價(jià)的病例40例，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月。試驗(yàn)組20例，失訪2例， mPFS 9.4月，95%CI（5.760～13.0740）。對(duì)照組20例，失訪2例， mPFS 6.8個(gè)月，95% CI（3.996～9.064），兩組對(duì)比mPFS， ？字2=1.138，P=0.286，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

不可手術(shù)切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA-NSCLC）主要是指局部病灶晚期不適合手術(shù)切除或者患者心肺功能差不能耐受手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，占就診NSCLC的1/3以上，其中，大多數(shù)是老年患者。同步放化療是目前不可手術(shù)切除LA-NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。但目前仍存在兩個(gè)方面的主要問(wèn)題：①最近的研究提示，同步放化療療效的提高以治療相關(guān)毒副反應(yīng)增加為代價(jià)。②即使采用同步放化療，患者長(zhǎng)期生存仍較差。因此，如何實(shí)現(xiàn)優(yōu)化配置仍需要臨床擴(kuò)大深入研究。選擇合適的治療方案提高LA-NSCLC同步放化療療效、降低治療相關(guān)副反應(yīng)仍是目前研究的熱點(diǎn)，包括新藥與放療同步聯(lián)合治療，分子靶向藥物與放療同步聯(lián)合治療。常見(jiàn)藥物貝伐單抗和恩度等。國(guó)內(nèi)學(xué)者動(dòng)物放療模型表明[5]，單個(gè)血管靶向藥物恩度聯(lián)合同步放療具有抗腫瘤協(xié)同作用。一項(xiàng)同步放療+紫杉醇/卡鉑方案化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）治療局部晚期NSCLC（ⅢA/ⅢB） Ⅱ期臨床探索性研究（RT0902）[6]已入組17例患者。結(jié)果顯示，同步放化療+恩度組中，8例獲得PR，無(wú)患者達(dá)到SD和PD，有效率為100.00%，同步放化療組中，7例獲得PR，1例SD，1例PD，有效率為77.80%。紫杉醇/卡鉑+放療加或不加恩度患者耐受性均可，恩度+紫杉醇/卡鉑+放療療效似乎優(yōu)于紫杉醇/卡鉑+放療組，但本項(xiàng)研究中的紫杉醇/卡鉑對(duì)老年患者仍然有明顯的毒副作用。李靖松和溫春林等[7-8]選擇恩度聯(lián)合同步放療治療NSCLC，獲得優(yōu)于單純放療的療效，且不良反應(yīng)未增加。但這些均非針對(duì)老年性課題所進(jìn)行的研究。

本研究針對(duì)不可手術(shù)切除的局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌設(shè)計(jì)，制定了單個(gè)血管靶向藥物恩度聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療的方案，以期獲得“減毒增效”的目的。結(jié)果毒副作用未見(jiàn)明顯增加，mPFS試驗(yàn)組較對(duì)照組延長(zhǎng)了2.6個(gè)月，盡管最終未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， mPFS 延長(zhǎng)顯然得益于血管靶向藥物的作用，有必要擴(kuò)大繼續(xù)研究。

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編輯/李樺