崔麗平，陳希勝，李 旭

·藥物與臨床·

注射用阿替普酶治療高危肺栓塞的臨床療效觀察

崔麗平1，陳希勝1，李 旭2

目的 觀察注射用阿替普酶治療高危肺栓塞的臨床療效。方法 選取2010年10月—2015年10月北京市順義區(qū)醫(yī)院收治的高危肺栓塞患者66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組33例。對照組患者采用肝素沖擊治療，觀察組患者采用注射用阿替普酶沖擊治療；兩組患者療程均為1周。比較兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)、肺功能指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)、呼吸功能，治療后臨床療效及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前兩組患者血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC比值及6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比值高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者APTT、PT長于對照組，INR高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者M(jìn)RC呼吸困難量表評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者M(jìn)RC呼吸困難量表評分低于對照組(P<0.05)。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 注射用阿替普酶治療高危肺栓塞的臨床療效確切，能有效改善患者血流動力學(xué)、肺功能、凝血功能及呼吸功能，且安全性較高。

肺栓塞；阿替普酶；治療結(jié)果

崔麗平，陳希勝，李旭.注射用阿替普酶治療高危肺栓塞的臨床療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(2)：117-120.[www.syxnf.net]

CUI L P，CHEN X S，LI X.Clinical effect of alteplase for injection on high-risk pulmonary embolism[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：117-120.

肺栓塞是臨床常見疾病，是由于各種栓子阻塞肺動脈而引起的一組臨床綜合征。近年來，隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇及年齡增加后機(jī)體功能減退，肺栓塞發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1-2]，且其病死率居高不下，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。部分肺栓塞患者出現(xiàn)不同程度的血流動力學(xué)改變及肺功能減退，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量?？鼓委熓欠嗡ㄈ某Ｒ?guī)療法之一，但不同抗凝藥物配伍治療肺栓塞的臨床療效不同[3-4]，故如何提高肺栓塞的臨床療效及安全性一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究采用注射用阿替普酶治療高危肺栓塞療效確切，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月—2015年10月北京市順義區(qū)醫(yī)院收治的高危肺栓塞患者66例，均符合《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》中肺栓塞的診斷及危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)肺動脈CT血管造影確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并重要臟器器質(zhì)性病變、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病者；(2)無法配合治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組33例。對照組中男17例，女16例；年齡36～78歲，平均年齡(62.5±11.4)歲；發(fā)病至就診時(shí)間4～78 h，平均發(fā)病至就診時(shí)間(31.5±7.9)h。觀察組中男18例，女15例；年齡35～77歲，平均年齡(62.3±10.9)歲；發(fā)病至就診時(shí)間4～76 h，平均發(fā)病至就診時(shí)間(31.3±8.4)h。兩組患者性別(χ2=0.050)、年齡(t=0.417)、發(fā)病至就診時(shí)間(t=0.386)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得北京市順義區(qū)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 高危肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn) 持續(xù)低血壓〔收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕至少15 min或需要收縮血管藥物維持血壓，并排除心律失常、低血容量、膿毒血癥或左心室功能不全等其他原因；無脈或持續(xù)明顯心動過緩(心率<40次/min，伴有休克癥狀和體征)，早期病死率>15%。

1.3 治療方法 對照組患者給予肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060190)治療，初始劑量3 000～5 000 U靜脈注射；之后根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)調(diào)整藥物劑量，維持APTT 為50～70 s穩(wěn)定后，給予肝素250 U/kg皮內(nèi)注射，1次/12 h，療程為1周。觀察組患者給予注射用阿替普酶(愛通立，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20020034)治療，初始劑量50 mg，采用0.9%氯化鈉溶液稀釋至1 mg/ml，其中5 mg于2 min內(nèi)靜脈推注，余45 mg于1 h內(nèi)靜脈滴注；之后給予肝素250 U/kg皮內(nèi)注射，1次/12 h，療程為1周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)、肺功能指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)、呼吸功能，治療后臨床療效及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1 血流動力學(xué)指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)檢測方法 抽取患者空腹靜脈血5 ml，嚴(yán)格按(含有0.109 mol/L枸櫞酸鈉)1∶9抗凝處理血液，3 000 r/min離心10 min，留取上清液待測。采用北京賽科希德SA-6000自動血流變測試儀檢測血流動力學(xué)指標(biāo)，主要包括血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原及血細(xì)胞比容；采用日本SYSMEX公司生產(chǎn)的CA-1500型全自動血凝儀檢測凝血功能指標(biāo)，主要包括APTT、凝血酶原時(shí)間(PT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

1.4.2 肺功能指標(biāo)檢測方法 采用2200型肺功能儀(美國Sensormedics公司生產(chǎn))檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，計(jì)算FEV1/FVC比值。采用6分鐘步行距離試驗(yàn)檢測患者6分鐘步行距離，6分鐘步行距離越長表明患者肺功能越好。

1.4.3 呼吸功能檢測方法[6]采用MRC呼吸困難量表判定患者呼吸功能，總分5分，評分越高表明呼吸功能越差。

1.4.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：治療后臨床癥狀基本消失，CT檢查顯示基本治愈；有效：治療后臨床癥狀緩解，CT檢查顯示好轉(zhuǎn)；無效：治療后臨床癥狀未消失，CT檢查顯示無改變。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比值及6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比值高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者APTT、PT、INR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者APTT、PT長于對照組，INR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 兩組患者治療前后MRC呼吸困難量表評分比較 治療前兩組患者M(jìn)RC呼吸困難量表評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者M(jìn)RC呼吸困難量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.140，P<0.05，見表5)。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者發(fā)生自發(fā)性出血1例，血小板計(jì)數(shù)降低1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%；觀察組患者發(fā)生自發(fā)性出血1例，不良發(fā)生發(fā)生率為3.0%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.349，P>0.05)。

Table3Comparisonofindexofcoagulationfunctionbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)APTT(s)PT(s)INR治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組33289±18367±2192±07154±1308±0216±03觀察組33287±19435±2093±08218±1608±0123±04t值027949430305715501377375P值0718<00010684<00010826<0001

注：APTT=活化部分凝血活酶時(shí)間，PT=凝血酶原時(shí)間，INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

Table4ComparisonofMRCdyspneascorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前治療后對照組3344±0528±06觀察組3345±0421±03t值03326319P值0656<0001

表5 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

表1 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)VC=用力肺活量

3 討論

肺栓塞是由于內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈主干或分支而引起肺循環(huán)障礙的病理綜合征，分析肺栓塞的病理學(xué)原因可能與年齡、活動量小、靜脈曲張和血栓性靜脈炎、心肺疾病、創(chuàng)傷、腫瘤、妊娠和使用避孕藥物等有關(guān)[8-9]。目前，臨床常采用抗凝藥物治療肺栓塞，其可有效降低患者病死率[10-12]。

肝素是臨床常用的抗凝劑，適用于治療血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管疾病術(shù)后、心臟導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等患者，其作用機(jī)制主要如下：(1)增強(qiáng)抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶失活；(2)抑制血小板的黏附、聚集；(3)增強(qiáng)蛋白C的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)；(4)抑制血小板，增加血管壁通透性，促進(jìn)血管新生。肝素除抗凝作用外還具有調(diào)脂作用，其可作用于補(bǔ)體系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)；與此相關(guān)，肝素還具有抗感染、抗過敏等作用。臨床研究顯示，肝素治療肺栓塞療效確切[13-14]。

注射用阿替普酶可以直接激活纖溶酶原而轉(zhuǎn)化為纖溶酶，適用于治療急性心肌梗死、急性大面積肺栓塞及急性缺血性腦卒中后靜脈溶栓，療效確切[15-16]。阿替普酶可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。由于阿替普酶選擇性激活纖溶酶原，故不發(fā)生鏈激酶所致的出血并發(fā)癥，安全性較高。

本研究采用注射用阿替普酶治療高危肺栓塞，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容低于對照組，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC及INR高于對照組，6分鐘步行距離、APTT及PT長于對照組，臨床療效優(yōu)于對照組，表明注射用阿替普酶治療高危肺栓塞療效確切，能有效改善患者血流動力學(xué)、肺功能、凝血功能。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者M(jìn)RC呼吸困難量表評分低于對照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明注射用阿替普酶能有效改善高危肺栓塞患者呼吸功能，且安全性較高。

綜上所述，注射用阿替普酶治療高危肺栓塞的臨床療效確切，能有效改善患者血流動力學(xué)、肺功能、凝血功能及呼吸功能，且安全性較高。但本研究樣本量小、患者年齡跨度較大，無法確定年齡對臨床療效的影響，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析研究。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect of Alteplase for Injection on High-risk Pulmonary Embolism

CUILi-ping1，CHENXi-sheng1，LIXu2

1.DepartmentofRespiratoryMedicine，ShunyiDistrictHospitalofBeijing，Beijing101300，China2.ElectricTeachingHospitalofCapitalMedicalUniversity，Beijing100073，China

Objective To observe the clinical effect of alteplase for injection on high-risk pulmonary embolism.Methods From October 2010 to October 2015，a total of 66 patients with high-risk pulmonary embolism were selected in Shunyi District Hospital，Beijing，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 33 cases.Patients of control group received heparin implosive therapy，while patients of observation group received alteplase for injection implosive therapy；both groups continuously treated for 1 week.Hemodynamic index，index of pulmonary function，coagulation function and respiratory function before and after treatment，clinical effect and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of plasma viscosity，whole blood viscosity，fibrinogen or hematocrit was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma viscosity，whole blood viscosity，fibrinogen and hematocrit of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC ratio or 6-minute walking distance was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，F(xiàn)EV1，F(xiàn)VC and FEV1/FVC ratio of observation group were statistically significantly longer than those of control group，while 6-minute walking distance of observation group was statistically significantly longer than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of APTT，PT or INR was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，APTT and PT of observation group were statistically significantly longer than those of control group，while INR of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of MRC dyspnea scale score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while MRC dyspnea scale score of observation group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05)；no statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Alteplase for injection has certain clinical effect in treating high-risk pulmonary embolism，can effectively adjust the hemodynamic index，improve the pulmonary function，coagulation function and respiratory function，and is safe.

Pulmonary embolism；Alteplase；Treatment outcome

R 563.5

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.031

2016-10-15；

2017-02-14)

1.101300北京市順義區(qū)醫(yī)院呼吸科

2.100073北京市，首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院