李能平+楊志雄

【摘要】 放射治療在ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）地位一直頗受爭議，但隨著放射治療技術(shù)發(fā)展以及研究的不斷深入，ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療的價值逐漸得到大家的認(rèn)同。本文對ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放射治療價值、放療技術(shù)的應(yīng)用、靶區(qū)設(shè)計及影響放療療效的因素等方面進(jìn)行概述。

【關(guān)鍵詞】 ⅢA期； 非小細(xì)胞肺癌； 術(shù)后放射療法

Radiotherapy in Stage ⅢA Non-small Cell Lung Cancer after Surgery/LI Neng-ping，YANG Zhi-xiong.//Medical Innovation of China，2017，14（11）：141-145

【Abstract】 The value of postoperative radiotherapy in stage ⅢA non-small cell lung cancer（NSCLC） has been controversial，but with the radiation therapy technology development and the deepening of the study，postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer value gradually be recognized.In this paper，the value of radiotherapy in stage ⅢA non-small cell lung cancer after surgery，radiotherapy technology，gross tumor volume design and the factors affect the efficacy of radiotherapy are summarized.

【Key words】 Stage ⅢA； Non-small cell lung cancer； Postoperative radiotherapy

First-authors address：Central Hospital of Guangdong Provincial Agricutural Reclamation，Zhanjiang 524002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.11.038

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）早期多無明顯癥狀體征，難以發(fā)現(xiàn)，而臨床上出現(xiàn)癥狀體征時，多為中晚期，30%～40%的患者臨床就診時已為局部晚期，40%的患者就診時可發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，故其治療困難，單一的治療手段難以提高治療效果。其中ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療一直成為非小細(xì)胞肺癌的研究熱點(diǎn)。本文將對ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療作一綜述。

1 ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療的價值

對可切除的ⅢA期非小細(xì)胞肺癌，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是其主要失敗模式，有報道其術(shù)后局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率為23%～33%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更是在50%以上，手術(shù)切除和術(shù)后輔助性化療是常用的治療方法[1]。對于ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助放療的價值，有很多學(xué)者做過深入研究。早些年的一些研究發(fā)現(xiàn)：行根治性手術(shù)后，術(shù)后分期為早期（Ⅰ～Ⅱ期）者，術(shù)后輔助性放療不僅不能提高療效，還降低了患者的生存率；可是對術(shù)后PN2期的患者，術(shù)后輔助性放療雖然能顯著提高局部控制率，使死亡的風(fēng)險降低，但并不能顯著提高生存率[2-4]。

既然術(shù)后放療可以降低局部復(fù)發(fā)率，本應(yīng)該相應(yīng)地使患者生存獲益，但前述研究結(jié)果卻得不到這個結(jié)果，有學(xué)者分析可能與當(dāng)時放療技術(shù)落后，放射性損傷大，使患者死于治療相關(guān)的毒副作用有關(guān)，從而使其從治療中的獲益沒有顯現(xiàn)出來，之后國內(nèi)外的多個研究均證實(shí)放療在ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后的應(yīng)用價值[5]。

Anita在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，如果按術(shù)后病理所確定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分層分析，術(shù)后為PN2者，術(shù)后輔助性放療不僅可使術(shù)后觀察組患者的5年生存率從16.6%提高到21.3%；而且還可使術(shù)后聯(lián)用化療的觀察組從34%提高至47.4%。對該組數(shù)據(jù)的多因素分析結(jié)果亦提示：術(shù)后輔助性放療在術(shù)后PN2者中，不僅對無進(jìn)展生存有益，而且從總生存方面看也有提高療效的作用[6]。Lally等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，對于N2患者，術(shù)后放療使其5年生存率由20%提高至27%（P=0.0036<0.05）。

Wang等[8]進(jìn)行的一項大樣本量回顧性研究中，總共入組3395例行不完全切除術(shù)的肺癌患者，分為術(shù)后放療組和未行術(shù)后放療組，前者1207例，后者2188例。結(jié)果顯示，術(shù)后行輔助性放療者中位生存期、5年總生存率分別為33.5個月、32.4%，好于未接受放療者分別為23.7個月、23.7%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且術(shù)后放療者的死亡風(fēng)險比未放療者下降了20%。該研究證實(shí)術(shù)后輔助性放療能提高Ⅱ～Ⅲ期N0～2手術(shù)不完全切除肺癌患者的總生存。劉翼等[9]將126例行根治術(shù)后IIIA（N2）期NSCLC患者分為術(shù)后化療和術(shù)后放化療組，回顧性分析其生存情況，結(jié)果顯示術(shù)后化療聯(lián)合放療組1、3、5年生存率、中位生存期分別為88.5%、39.9%、20.0%、32.8個月，好于術(shù)后化療組的81.2%、28.5%、13.5%、22.4個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.033<0.05）；術(shù)后化療聯(lián)合放療組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時間為17.0個月，也明顯好于術(shù)后化療組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時間的9.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001<0.05）。其表面，術(shù)后放療不僅可提高PN2期NSCLC的生存率，還可以減少局部復(fù)發(fā)。Zou等[10]發(fā)表了一篇多中心回顧性分析的結(jié)果，其將183例行根治性術(shù)后Ⅲ（N2）期非小細(xì)胞肺癌患者分為兩組，術(shù)后化療組79例，術(shù)后放化療組104例。結(jié)果術(shù)后放化療組的5年生存率、5年無病生存率、5年無局部復(fù)發(fā)生存率、5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為30.5%、22.2%、73.2%、35.8%，好于術(shù)后化療組的14.4%、9.3%、33.8%、18.9%。提示術(shù)后放化療能夠提高腫瘤的局部控制率，并使患者生存獲益。Mantovani等[11]回顧性分析亦認(rèn)為術(shù)后放療能使PN2患者的局控率和生存率獲益。

2 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療的技術(shù)、靶區(qū)設(shè)計及劑量

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，常規(guī)放療逐漸被先進(jìn)的三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療及圖像引導(dǎo)放射治療所代替，現(xiàn)在越來越多的研究證實(shí)三維適形放療及調(diào)強(qiáng)放療的療效優(yōu)于常規(guī)放療。

Dautzenberg等[5]報道接受術(shù)后輔助放療組因治療相關(guān)性疾病而死亡者顯著增多。并提出如果術(shù)后輔助放療使用三維適形放療（Three Dimensional Conformal Radiation Therapy，3DCRT）等先進(jìn)放療技術(shù)，將有助于提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存率，并降低因術(shù)后輔助放療相關(guān)性疾病的死亡風(fēng)險。故有學(xué)者建議采用新的放療技術(shù)開展對根治術(shù)后的N2期非小細(xì)胞肺術(shù)后放療價值的研究[12]。以下幾個研究證實(shí)了先進(jìn)放療技術(shù)在劑量分布及保護(hù)正常組織上的優(yōu)勢。

魏潔等[13]的一項研究旨在比較常規(guī)照射與3DCRT在中央型NSCLC中的劑量分布，共入組32例患者，其為每位患者設(shè)計3套治療計劃。計劃1是CT模擬定位下的三維適形放療計劃（3DCRT）；計劃2是虛擬綜合治療計劃（VCTP）：即先常規(guī)后程適形治療計劃；計劃3是普通模擬機(jī)定位常規(guī)治療計劃。均給予常規(guī)分割，處方劑量60 Gy。結(jié)果VCTP的劑量高于3DCRT，3DCRT比CTP劑量高。部分?jǐn)?shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而3DCRT和VCTP計劃基本能滿足靶區(qū)劑量要求。在正常組織受量上，3DCRT優(yōu)于VCTP和CTP。Yuan等[14]的一項研究顯示，與常規(guī)選擇性淋巴結(jié)照射相比，肺癌累及野照射不僅顯著提高了療效，而且還降低了正常組織的放射損傷，肺癌累及照射野的5年局部控制率、5年生存率、放射性肺炎發(fā)生率分別為51%、25%、17%，明顯好于常規(guī)選擇性淋巴結(jié)照射的36%、18%、29%。與3D-CRT技術(shù)相比，適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在非小細(xì)胞肺癌患者中不僅在減少肺V20及肺平均劑量（mean lung dose，MLD）方面有優(yōu)勢，在減少嚴(yán)重放射性肺炎及提高生存率方面也有優(yōu)勢[15-16]。但也應(yīng)重視其正常組織接受低劑量照射的體積（V5）增加所帶來的風(fēng)險，因為近年國內(nèi)外研究顯示低劑量照射區(qū)的大小和放射性肺炎的發(fā)生關(guān)系密切，在預(yù)測放射性肺損傷方面，V5是獨(dú)立的預(yù)測因素[17-18]。因為肺的運(yùn)動幅度大，適形調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)優(yōu)勢能否很好地轉(zhuǎn)化為臨床療效，還需進(jìn)一步的研究。為解決呼吸運(yùn)動所帶來的靶區(qū)位置變化，圖像引導(dǎo)放射治療（Image Guided Radiation Therapy，IGRT）或許是一個較好的解決辦法。圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)可實(shí)時跟蹤腫瘤組織形態(tài)、位置等參數(shù)的變化，從而引導(dǎo)放療劑量以最恰當(dāng)、準(zhǔn)確的方式給予到腫瘤靶區(qū)[19-22]。因而可把呼吸運(yùn)動對靶區(qū)的影響降至最低。

三維適形放療等先進(jìn)的放療技術(shù)雖然可使放療的靶區(qū)更加精確，但因每個醫(yī)生對疾病認(rèn)識的不同，經(jīng)驗上的差距，適形放療及調(diào)強(qiáng)放療的靶區(qū)勾亦存在差別，從而導(dǎo)致療效的不穩(wěn)定。2007年一篇關(guān)于術(shù)后輔助放療技術(shù)參數(shù)的報道中可見，在不同的治療中心，所用的放療技術(shù)有很大差別，主要表現(xiàn)在應(yīng)用的模擬定位技術(shù)方式、照射范圍、布野方式、術(shù)后放療劑量等方面，尤其是術(shù)后放療的照射范圍，各治療中心乃至各醫(yī)生之間均有不同認(rèn)識[23]。荷蘭自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心比較了不同腫瘤中心的17例胸部腫瘤放療專家勾畫Ⅲ（N2）期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后靶區(qū)，結(jié)果顯示不同醫(yī)生勾畫的術(shù)后放療靶區(qū)存在著較大差異，但前瞻性臨床試驗的研究方案統(tǒng)一確定的靶區(qū)勾畫能降低這種差異[24]。為盡可能地降低靶區(qū)勾畫的差異，在放療過程中更改治療計劃時采用CT/CT圖像融合技術(shù)，可使計劃評估結(jié)果更加直接、準(zhǔn)確，能夠更好地指導(dǎo)臨床治療[25]。應(yīng)用PET/CT融合圖像勾畫的臨床腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）體積變異降低，減小了勾畫者之間的主觀差異性，因此基于PET/CT融合圖像進(jìn)行腫瘤靶區(qū)勾畫，可提高GTV勾畫的準(zhǔn)確性和精確性[26-28]。且對于伴有肺不張的Ⅲ期NSCLC患者，PET/CT制訂的精確放療計劃能夠降低正常肺組織的照射劑量[26]。

對術(shù)后放療的靶區(qū)問題，目前尚有較大爭議。馮勤付等[29]認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助放療應(yīng)盡力保護(hù)患側(cè)的正常肺門，僅包括殘端、隆突下、同側(cè)縱隔及部分對側(cè)縱隔。Keley等[30]研究發(fā)現(xiàn)59%的復(fù)發(fā)表現(xiàn)為無肺門淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，而僅為單純縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，故其認(rèn)為根治術(shù)后最容易復(fù)發(fā)的區(qū)域在縱隔和殘端。Emami等[31]建議術(shù)后輔助放療范圍應(yīng)包括同側(cè)肺門、同側(cè)縱隔等高危區(qū)，并選擇性照射同側(cè)鎖骨上區(qū)。秦培艷等[32]的研究結(jié)果顯示不同肺葉腫瘤其局部復(fù)發(fā)的部位不相同，并建議肺癌術(shù)后放療臨床靶區(qū)范圍應(yīng)根據(jù)不同腫瘤原發(fā)部位選擇高危復(fù)發(fā)區(qū)域進(jìn)行照射。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，縮小臨床靶區(qū)后并未引起縱隔淋巴引流區(qū)的控制率下降，而急性放射食炎的發(fā)生率明顯降低[33]。

美國全美放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）有關(guān)術(shù)后輔助性放療技術(shù)參數(shù)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)建議術(shù)后輔助性放療的開始時間控制在手術(shù)后9周內(nèi)，預(yù)防性區(qū)域放療劑量為

50.4 Gy/28次/（5～6）周，有淋巴結(jié)包膜外侵或有殘留者處局部補(bǔ)充10.8 Gy/6次。董俊林等[34]進(jìn)行的一項放療劑量遞增研究顯示，采用3DCRT治療NSCLC時，當(dāng)V20<25%時，可以安全地遞增到

82 Gy，其放射性損傷可以接受；當(dāng)V20為25%～36%時，可以遞增到76 Gy。但當(dāng)V20>30%時，增加到更高的放射刺量應(yīng)謹(jǐn)慎，而提高局部劑量對生存率和局部控制率的意義并不肯定。RTOG0617的研究認(rèn)為，更高劑量（大于74 Gy）的放療并不能在總生存方面帶來益處，反而可能是有害的[35]。

3 影響非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療效果的因素

與大多數(shù)惡性腫瘤一樣，術(shù)后放療、術(shù)前診斷、分期、術(shù)后陽性淋巴結(jié)情況、全肺切除術(shù)為顯著影響生存的因素，這在很多研究中已得到證實(shí)[36]。楊锫等[37]對195例ⅢA期N2NSCLC術(shù)后放療患者資料進(jìn)行COX多因素分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積、T分期、N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組數(shù)、N2包膜情況、術(shù)后放療劑量是N2期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后獨(dú)立預(yù)后因子。對已行根治性切除的ⅢA（N2）期非小細(xì)胞肺癌，術(shù)后輔助性放療不僅能使患者的生存率明顯提高，而且對提高局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有益。Hui等[38]經(jīng)研究后強(qiáng)烈推薦具有吸煙指數(shù)<400、Pt3、臨床N2、陽性淋巴結(jié)≥4、鱗癌等5個臨床高危因素中的3～5項的患者進(jìn)行術(shù)后個體化放療。

目前的研究提示，對ⅢA（N2）期非小細(xì)胞肺癌，術(shù)后輔助性放療不僅可以提高局部控制率，減少復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且還可以提高患者的總生存率。基于CT模擬定位的3D-CRT是最低的放療技術(shù)要求，靶區(qū)勾畫應(yīng)依據(jù)手術(shù)、影像檢查情況及復(fù)發(fā)規(guī)律而定，放療劑量根據(jù)術(shù)后有無殘留等情況而定，常規(guī)分割以60 Gy左右為宜，過高的劑量并不能帶來益處。手術(shù)切除的范圍、淋巴結(jié)清掃的情況、放療的劑量等因素影響術(shù)后放療的療效。RTOG標(biāo)準(zhǔn)建議放療開始時間為手術(shù)后9周內(nèi)，但更為確切的時間有待進(jìn)一步研究。

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