向紹通+徐書雯+楊帆+肖豪

[摘要] 目的 探討前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液對(duì)血管性癡呆患者的臨床效果。 方法 選取2013年6月～2016年5月在廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的75例血管性癡呆患者，隨機(jī)分為前列地爾組、奧拉西坦組、聯(lián)合組，每組25例。前列地爾組給予前列地爾注射液，奧拉西坦組給予奧拉西坦注射液，聯(lián)合組給予前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液治療，連續(xù)治療2周。分析三組患者的治療效果、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分。 結(jié)果 聯(lián)合組總有效率明顯高于前列地爾組、奧拉西坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。三組治療前MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組治療后MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分均較治療前顯著上升（P < 0.05）。治療后，三組MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中聯(lián)合組MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分均明顯高于前列地爾組和奧拉西坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆患者的臨床效果較單獨(dú)用藥效果明顯。

[關(guān)鍵詞] 前列地爾注射液；奧拉西坦注射液；血管性癡呆；臨床療效

[中圖分類號(hào)] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）03（b）-0139-04

Clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection for the patients with vascular dementia

XIANG Shaotong XU Shuwen YANG Fan XIAO Hao

Department of Neurology， Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences Guangdong Institute of Geriatrics Guangdong Institute of Neurosciences， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection for the patients with vascular dementia. Methods Seventy-five patients with vascular dementia treated in Department of Neurology， Guangdong General Hospital from June 2013 to May 2016 were selected and randomly divided into Alprostadil group， Oxiracetam group， combined group， with 25 cases in each group. Alprostadil group was given Alprostadil Injection，Oxiracetam group was given Oxiracetam Injection， combined group was given Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection， continuous treatment for 2 weeks. The curative effect， mini-mental state examination （MMSE） score， activity of daily living （ADL） score of the three groups were analyzed. Results The total effective rate of combined group was higher than that of Alprostadil group， Oxiracetam group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of MMSE score and ADL score among the three groups before treatment （P > 0.05）. The MMSE score and ADL score in the three groups after treatment were all significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. There were statistically significant differences of MMSE score and ADL score among the three groups after treatment （P < 0.05）， among which， the MMSE score and ADL score in the combined group were higher than those of Alprostadil group and Oxiracetam group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Alprostadil Injection combined with Oxiracetam Injection in the treatment of patients with vascular dementia is more obvious than single use.

[Key words] Alprostadil Injection； Oxiracetam Injection； Vascular dementia； Clinical effect

血管性癡呆（vascular dementia）是指由缺血性卒中、出血性卒中、缺氧等一系列危險(xiǎn)因素引起的腦血管性癡呆，并且造成患者記憶、認(rèn)知缺陷以及行為障礙等嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。血管性癡呆好發(fā)于老年人，隨著生活水平的提高，人口平均壽命的增加，社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)力過(guò)大，腦血管疾病發(fā)病率也在上升，血管性癡呆的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。臨床上對(duì)血管性癡呆的治療主要集中在對(duì)其原發(fā)病及相關(guān)臨床癥狀的治療。本研究顯示前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液對(duì)血管性癡呆患者的治療效果較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2016年5月在廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的75例血管性癡呆患者，所有血管性癡呆患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)精神病學(xué)會(huì)發(fā)布的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版、全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除了顱內(nèi)腫瘤、腦積水、抑郁癥、癲癇、高滲性昏迷以及其他系統(tǒng)疾病患者[2]。75例血管性癡呆患者中，男45例，女30例；年齡65～88歲，平均（72.5±3.2）歲；病程3～24個(gè)月，平均（12.1±1.2）個(gè)月。將所有患者隨機(jī)分為前列地爾組、奧拉西坦組、聯(lián)合組，每組25例。三組患者性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

前列地爾組給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批號(hào)H10980024），用法：10 μg前列地爾注射液溶入20 mL生理鹽水中，靜脈注射，每日1次，連續(xù)2周。奧拉西坦組給予奧拉西坦注射液（廣東世信藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20050860），用法：6.0 g奧拉西坦溶入100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每日1次，連續(xù)2周。聯(lián)合組給予前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液治療，用法及療程同上。病例中合并有糖尿病、高血壓病、冠心病及呼吸系統(tǒng)疾病的均運(yùn)用相應(yīng)藥物治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：MMSE評(píng)分增加3分以上，治療后主要癥狀基本恢復(fù)正常，生活能自理，能進(jìn)行一般的社會(huì)活動(dòng)，定向健全；有效：MMSE評(píng)分增加1～2分，治療后主要癥狀基本恢復(fù)正常，生活基本能自理，反應(yīng)一般；無(wú)效：MMSE評(píng)分增加小于1分，治療后主要癥狀較前無(wú)明顯變化，生活無(wú)法自理，定向不健全，反應(yīng)遲鈍，智力與人格仍有障礙[3]。

所有患者在治療前進(jìn)行精神狀態(tài)及日常生活能力評(píng)分，精神狀態(tài)采用MMSE量表評(píng)價(jià)，包括對(duì)患者的定向力、計(jì)算力、記憶力、視空間能力、語(yǔ)言能力等進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分高說(shuō)明認(rèn)知功能改善。MMSE量表滿分30分，分值越低癡呆程度越重，≤24分判定為癡呆[4]。日常生活活動(dòng)能力采用ADL量表評(píng)價(jià)，得分高表明日常生活活動(dòng)能力越好[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，三組之間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果比較

三組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中聯(lián)合組總有效率明顯高于前列地爾組、奧拉西坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示前列地爾聯(lián)合奧拉西坦治療血管性癡呆患者的臨床效果較單獨(dú)用藥效果明顯。見(jiàn)表2。

2.2 三組治療前后MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分比較

三組治療前MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組治療后MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分均較治療前顯著上升（P < 0.05）。治療后，三組的MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中聯(lián)合組MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分均明顯高于前列地爾組和奧拉西坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示前列地爾、奧拉西坦、聯(lián)合用藥對(duì)血管性癡呆患者均有治療作用，但聯(lián)合用藥治療血管性癡呆患者的效果更好。見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng)情況

奧拉西坦無(wú)明顯不良反應(yīng)，前列地爾組2例偶有惡心、嘔吐等不適，聯(lián)合組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

血管性癡呆是由于腦血管病變（如腦梗死、腦出血、大腦皮層下白質(zhì)缺血性改變）引起一系列癡呆相關(guān)臨床綜合征[6]。血管性癡呆神經(jīng)學(xué)病理分類一般主要包括缺血性及出血性腦損害所致的癡呆和低血氧-低灌流性癡呆。腦動(dòng)脈硬化、狹窄以及腦血管閉塞導(dǎo)致腦組織的灌流量降低，腦組織相關(guān)結(jié)構(gòu)受損，組織興奮性下降，導(dǎo)致組織代謝率降低，腦血管血流量減少是多發(fā)性腦梗死以及血管性癡呆發(fā)生的相關(guān)病理生理學(xué)基礎(chǔ)[7]。腦組織血管灌注不足可造成缺血腦組織乙酰膽堿水平下降，引起癡呆相關(guān)癥狀的發(fā)生。血管性癡呆現(xiàn)在主要分為以下幾類：①多發(fā)性腦梗死性癡呆，該類型是指大血管，如內(nèi)環(huán)狀動(dòng)脈、Willis環(huán)、其他大腦動(dòng)脈等阻塞所導(dǎo)致的腦組織大面積梗死。②關(guān)鍵性梗死性癡呆，該類型是由皮質(zhì)或皮質(zhì)下功能區(qū)域多個(gè)或單個(gè)的幾個(gè)小面積梗死灶所引起[4]。最為常見(jiàn)的是雙側(cè)丘腦梗死引起的具有額葉特點(diǎn)的癡呆，其他關(guān)鍵部位如角回、帶狀回的病灶也可導(dǎo)致癡呆。③小血管性癡呆，小血管疾病可引起皮質(zhì)或皮質(zhì)下組織的損害。皮質(zhì)下梗死可出現(xiàn)在尾狀核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、額葉皮質(zhì)等部位。發(fā)生在基底節(jié)和腦橋的多發(fā)性腔隙性梗死可出現(xiàn)假性球麻痹，額葉皮質(zhì)的多發(fā)性腔隙性梗死可產(chǎn)生伴額葉體征的癡呆綜合征[8]。臨床上現(xiàn)在以多發(fā)性腦梗死性癡呆比較多見(jiàn)。

血管性癡呆的危險(xiǎn)因素一般包括遺傳因素、年齡、種族，以及腦血管意外相關(guān)的危險(xiǎn)因素等。血管性癡呆現(xiàn)在逐漸成為中老年人中最常見(jiàn)的癡呆類型之一，它的發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)而不斷增高，而且經(jīng)常伴隨阿爾茨海默病發(fā)病。對(duì)血管性癡呆最關(guān)鍵的就是預(yù)防腦卒中的發(fā)生，而預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵則在于控制血管性癡呆的相關(guān)危險(xiǎn)因素，同時(shí)血管性癡呆臨床上治療重點(diǎn)在于改善核心癥狀，控制精神神經(jīng)癥狀，延緩病情進(jìn)展，因此，臨床上著重觀察藥物對(duì)于血管的保護(hù)能力和改善微循環(huán)的作用。

前列地爾是一種高生物活性的內(nèi)源性物質(zhì)[9]，是天然前列腺素（PGE1）類物質(zhì)，大多數(shù)細(xì)胞都具有合成PGE的能力，PGE在局部發(fā)揮作用后迅速失活，其體內(nèi)代謝途徑為經(jīng)15羥PG脫氫酶催化，C15上的羥基發(fā)生氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酮基，進(jìn)而失活，具有相當(dāng)廣泛的生理藥理作用[10-11]，例如能夠明顯擴(kuò)張血管，抑制血小板的聚集，能較好地?cái)U(kuò)張伴有動(dòng)脈硬化縮窄的腦血管，一方面能防止硬化血管進(jìn)一步受損，另一方面能較好地改善腦部組織的缺血缺氧狀況，同時(shí)前列地爾能增加紅細(xì)胞的變形能力，具有較好的紅細(xì)胞保護(hù)作用，從而改善機(jī)體微循環(huán)，增加機(jī)體供血，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用和良好的藥效[12-13]。單獨(dú)應(yīng)用前列地爾能夠改善血管性癡呆的微循環(huán)，對(duì)亞臨床腦卒中患者可以實(shí)施一級(jí)預(yù)防性治療，減少血管進(jìn)一步受損，及早避免癡呆的發(fā)生。此外，前列地爾能促使腦內(nèi)乙酰膽堿的分泌，增加其含量，從而對(duì)血管性癡呆患者起到治療作用[14]。

關(guān)于奧拉西坦在治療神經(jīng)功能缺失方面作用機(jī)制探討的現(xiàn)今文獻(xiàn)報(bào)道資料較少，筆者認(rèn)為奧拉西坦可能在腦損傷的急性期可以改善大腦的能量代謝以及物質(zhì)代謝，可以有效控制腦損傷的相關(guān)損傷范圍，可以保存更多的腦組織功能[15]，同時(shí)，奧拉西坦能夠直接影響腦的能量攝取以及新陳代謝，促進(jìn)腦組織對(duì)氧以及葡萄糖的利用，能夠提高細(xì)胞內(nèi)ATP的利用率。在外界損傷因素作用下，谷氨酸這類興奮性氨基酸由于過(guò)量釋放引起興奮性毒性，可以導(dǎo)致部分神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致?lián)p傷范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，這種作用在缺血缺氧的條件下被進(jìn)一步擴(kuò)大[16-23]。因此降低谷氨酸的興奮性毒性就可以直接或間接對(duì)腦組織神經(jīng)元形成保護(hù)作用[19]。我們知道，在腦損傷后的一段時(shí)間內(nèi)大腦具有失整合性功能，各個(gè)功能區(qū)之間的信號(hào)傳遞部分減弱或缺損，高級(jí)的神經(jīng)活動(dòng)能力降低，比如記憶、認(rèn)知以及運(yùn)動(dòng)等障礙，奧拉西坦可以通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，并且易化長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的建立，促使神經(jīng)元接頭發(fā)生可塑性變化，同時(shí)加強(qiáng)或者重建神經(jīng)元相互的突觸連接，從而進(jìn)一步修復(fù)神經(jīng)功能[23-26]。認(rèn)知功能也是影響神經(jīng)功能恢復(fù)的主要因素，奧拉西坦對(duì)于認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)也有明顯治療效果，這在一定程度上也有助于腦組織損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。一些文獻(xiàn)已報(bào)道奧拉西坦具有改善腦損傷后記憶與智力的作用，它能透過(guò)血腦屏障作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膽堿能神經(jīng)，對(duì)中樞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有激活作用[27-29]，同時(shí)應(yīng)用奧拉西坦也可以阻止高頻電離輻射對(duì)于記憶過(guò)程的損害作用。

本研究首先觀察了奧拉西坦對(duì)血管性癡呆患者神經(jīng)功能的缺失、記憶與智能障礙的治療效果，并與前列地爾進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)奧拉西坦組與前列地爾組對(duì)患者的癥狀改善均有效，兩組治療效果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示奧拉西坦在治療血管性癡呆患者的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙方面和前列地爾的療效相似，而兩者聯(lián)合用藥后對(duì)于改善血管性癡呆患者M(jìn)MSE評(píng)分及ADL評(píng)分則有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，筆者認(rèn)為可能的原因是兩者聯(lián)合運(yùn)用起到藥效促進(jìn)作用，而這種促進(jìn)作用可能與增強(qiáng)乙酰膽堿或膽堿能神經(jīng)的作用有關(guān)。

綜上所述，結(jié)合臨床療效的觀察，筆者認(rèn)為，奧拉西坦聯(lián)合前列地爾對(duì)神經(jīng)內(nèi)科患者由于血管性癡呆引起的神經(jīng)功能缺失以及記憶與智能障礙，相對(duì)于單獨(dú)用藥具有十分良好的治療效果，同時(shí)安全性好，可以保護(hù)血管，降低腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，16（6）：60-61.

[2] Roman GC. Vascular dementia revisited：diagnosis，pathogenesis，treatment，and prevention [J]. Med Clin North Am，2002，86（3）：477-499.

[3] 黃若燕.奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆49例療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（11）：36-37.

[4] 吳江.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：375.

[5] 龍翠英，鄭春玲，王明科，等.丁苯酞軟膠囊治療輕中度血管性癡呆臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（17）：27-28.

[6] Tatemichi TK. How acute brain failure becomes chronic：a view of the mechanisms of dementia related to stroke [J]. Neurology，1990，40（11）：1652-1659.

[7] Treves TA，Bornstein NM，Chapman J，et al. APOE-epsilon 4 in patients with Alzheimer disease and vascular dementia [J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，1996，10（4）：189-191.

[8] Beyer K，Lao JI，Gomez M，et al. Alzheimer's disease and the cystatin C gene polymorphism：an association study [J]. Neurosci Lett，2001，315（1/2）：17-20.

[9] 劉曉蕾.前列地爾聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療不同類型老年癡呆的療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（11）：62-63.

[10] 黃曉鐘，安崢，張柏根，等.前列地爾脂微球載體制劑治療47例周圍血管性疾病[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，1999， 13（2）：34-37.

[11] 夏朝紅，楊玉雯，王新，等.前列地爾脂微球載體制劑治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（4）：459-461.

[12] 劉勇.前列地爾脂微球載體制劑治療肝硬化后血清AST、ALT的變化[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2009，7（12）：193-194.

[13] 劉曉蕾.前列地爾聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療不同類型老年癡呆的療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（11）：62-63.

[14] 陳軍.腦心通膠囊合前列地爾改善慢性腦供血不足患者認(rèn)知功能的臨床觀察[J].黑龍江醫(yī)藥，2011，6（24）：950-952.

[15] Almeida OP，McCaul K，Hankey GJ，et al. Affective Disorders，Psychosis and Dementia in a Community Sample of Older Men with and without Parkinson's Disease [J]. PLoS One，2016，11（9）：e0163781.

[16] 趙桂萍，王蔭華，趙玉賓，等.國(guó)產(chǎn)奧拉西坦治療癡呆的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1997，13（22）：2077-2088.

[17] 於東暉，焦效蘭，周玉娟，等.國(guó)產(chǎn)奧拉西坦膠囊的人體耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1997， 13（1）：11-16.

[18] Ouchi Y，Kasai M，Nakamura K，et al. Qualitative Assessment of Instrumental Activities of Daily Living in Older Persons with Very Mild Dementia：The Kurihara Project [J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2016，6（2）：374-381.

[19] 孫石磊，陳晨.奧拉西坦膠囊治療輕度血管性癡呆的療效和安全性[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（24）：57-58.

[20] 袁培鐸.奧拉西坦聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床效果觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（2）：55-57.

[21] Arablinskiǐ AV，Makotrova TA，Levin OS. Cerebral microbleeds in cerebrovascular and neurodegenerative diseases [J]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2013， 113（7 Pt 2）：45-52.

[22] 曲世為，曲連悅，陳希，等.奧拉西坦治療血管性癡呆的Meta分析[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，27（12）：1026-1030.

[23] Banki E，Sosnowska D，Tucsek Z，et al. Age-related decline of autocrine pituitary adenylatecyclase-activating polypeptide impairs angiogenic capacity of rat cerebromicrovascular endothelial cells [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2015，70（6）：665-674.

[24] 岳亞敏，朱艷玲，張艷華.奧拉西坦與吡拉西坦治療血管性癡呆的臨床對(duì)比分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，2013，33（2）：52-53.

[25] Rohde C，Agerbo E，Nielsen PR. Does Schizophrenia in Offspring Increase the Risk of Developing Alzheimer's Dementia [J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2016，6（2）：361-373.

[26] 衣永尚，韓旭東，王帥，等.奧拉西坦膠囊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥，2012， 7（2）：154-155.

[27] López Mongil R，López Trigo JA. Prognosis and progression of cognitive impairment. Preventive measures [J]. Rev Esp Geriatr Gerontol，2016，51 Suppl 1：34-43.

[28] 賈偉華，馬穎，陳若陵，等.中國(guó)部分城鄉(xiāng)社區(qū)老年癡呆癥患病率及其影響因素研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（8）：944-947.

[29] Jairani PS，Aswathy PM，Gopala S，et al. Interaction with the MAPT H1H1 Genotype Increases Dementia Risk in APOE ε4 Carriers in a Population of Southern India [J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2016，42（5/6）：255-264.