張逸強(qiáng)，石貴福

拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者療效分析

張逸強(qiáng)，石貴福

目的分析拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者的療效。方法2012年1月～2014年12月我院消化科診治的136例乙型肝炎肝硬化患者，將其分為兩組，給予對照組常規(guī)護(hù)肝治療，給予觀察組拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療。采用RT-PCR法檢測血清HBV DNA水平，使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)，使用全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，使用C3510凝血分析儀檢測凝血功能指標(biāo)。結(jié)果在治療6個月，觀察組血清HBV DNA水平為（2.2±0.6）lg copies/ml，顯著低于對照組（P＞0.05）；血清總膽紅素水平和凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值分別為（32.9±5.7）μmol/L和（1.3±0.1），均顯著低于對照組的【（45.9±6.2）μmol/L和（1.5±0.1），P＜0.05】；血清白蛋白水平為（38.7±3.8）g/L，顯著高于對照組的【（33.6±3.5）g/L，P＜0.05】；血小板計數(shù)為（98.1±3.4）×109/L，顯著高于對照組的（87.4±3.2）×109/L（P＜0.05）；觀察1年，觀察組出現(xiàn)2例（2.9%）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血，對照組出現(xiàn)4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性腦病。結(jié)論應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者有較好的近期療效。

肝硬化；乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韋酯；治療

肝硬化是臨床常見的慢性肝臟疾病，導(dǎo)致肝硬化的病因眾多，我國肝硬化患者則主要為乙型肝炎病毒（HBV）感染引發(fā)，其肝臟病理上則多表現(xiàn)為彌漫性炎癥性損害，存在結(jié)節(jié)狀肝細(xì)胞增生、纖維團(tuán)塊形成等[1，2]。多數(shù)研究認(rèn)為抗病毒治療能延緩乙型肝炎肝硬化患者病情進(jìn)展，改善預(yù)后[3]。拉夫米定與阿德福韋酯聯(lián)合治療，患者獲益較大[4，5]。本研究應(yīng)用拉夫米定與阿德福韋酯聯(lián)合治療136例乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年1月～2014年12月我科收治的乙型肝炎肝硬化患者136例，男89例，女47例；年齡24～70歲，平均年齡（45.8±10.1）歲。Child-Pugh A級40例，B級79例，C級17例；乙型肝炎的診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，肝硬化的診斷參照《肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案》[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：本次研究前1年內(nèi)未進(jìn)行過抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫缺陷性疾病者；②伴有其他肝炎病毒感染；③伴有肺部、腎和血液系統(tǒng)原發(fā)嚴(yán)重疾??；④精神異常。將患者分為兩組，每組68例。兩組患者基本資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予對照組門冬氨酸鉀鎂（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022534）、甘草酸二胺注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940190）等進(jìn)行基礎(chǔ)治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予拉米夫定【葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581】100 mg口服，1次/d，阿德福韋酯膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20070123）10 mg口服，1次/d。

1.3 臨床檢測采用RT-PCR法檢測血清HBV DNA水平（上海恪敏生物科技有限公司，上海啟步生物科技有限公司生產(chǎn)的BSW-6T-II熒光定量PCR儀）；使用濟(jì)寧市鑫煤礦山設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HF240-400全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（上海晶都生物技術(shù)有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)記物；使用濟(jì)寧市鑫煤礦山設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HF-3600全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)；使用濟(jì)南格利特科技有限公司生產(chǎn)的C3510凝血分析儀檢測凝血功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗。當(dāng)P＜0.05時，表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBV DNA水平變化的比較治療前觀察組血清HBV DNA水平為（6.8±1.4）lg copies/ml，對照組為（6.7± 1.4）lg copies/ml（P＞0.05）；在治療6個月，觀察組血清HBV DNA水平為（2.2±0.6）lg copies/ml。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)TBIL（μmol/L）ALB（g/L）INR觀察組治療前6868.5±8.228.1±3.21.8±0.2治療后6832.9±5.7①38.7±3.8①1.3±0.1①對照組治療前6868.3±8.128.4±3.11.8±0.1治療后6845.9±6.2①33.6±3.5①1.5±0.1①

2.3 轉(zhuǎn)歸情況觀察1年，觀察組出現(xiàn)2例（2.9%）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血；對照組出現(xiàn)4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性腦病。

3 討論

肝臟合成多種凝血因子，還能滅活凝血因子。因此，肝臟能動態(tài)維持機(jī)體凝血機(jī)制的穩(wěn)定，但HBV感染，尤其是造成的乙型肝炎肝硬化患者其肝功能明顯受損，肝臟合成和代謝凝血因子的能力均顯著下降[8]。因此，肝臟調(diào)節(jié)凝血功能的能力下降，臨床則表現(xiàn)為出血或血栓形成[9，10]。

研究認(rèn)為抗病毒治療只適用于病毒復(fù)制活躍的乙型肝炎肝硬化患者，通過抑制病毒復(fù)制，達(dá)到減輕病毒對肝細(xì)胞的破壞作用[11，12]。近年來，多數(shù)學(xué)者主張對于低病毒復(fù)制的乙型肝炎肝硬化患者采用一種或兩種以上的藥物聯(lián)合抗病毒治療仍可使患者獲益[13-15]。多項隨機(jī)對照試驗提示對于晚期失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)規(guī)律的抗病毒治療后5 a生存率顯著升高[16，17]。拉米夫定是經(jīng)典的抗病毒藥物，動物及臨床試驗均證實該藥對HBV有強(qiáng)烈的抑制效果。雖然拉米夫定屬于核苷類抗病毒藥物，但對人細(xì)胞核酸幾乎無抑制作用[18]。阿德福韋酯同樣作為經(jīng)典的抗病毒藥物，與拉米夫定聯(lián)合使用能增強(qiáng)抗病毒效果，促使HBV載量維持在低水平[19]。

既往研究結(jié)果顯示連續(xù)應(yīng)用拉米夫定后可促使乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善[20]。本研究結(jié)果亦顯示相對于單純的保肝治療，抗病毒治療患者肝功能改善更明顯，并發(fā)癥更低。凝血功能是肝臟合成功能的重要標(biāo)志，肝硬化患者肝臟合成凝血因子不足將導(dǎo)致凝血因子水平降低[21]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者治療后凝血功能顯著改善，白蛋白水平提升，并發(fā)癥減少，近期療效好。

[1]王曉霞，鄒正升，李保森，等.2002至2011年中國“北方”地區(qū)住院肝硬化患者病因構(gòu)成及變化趨勢分析.實用肝臟病雜志，2014，17（2）:154-158.

[2]曹憶嶸，彭利軍，歐陽陽陽，等.乙型肝炎病毒感染患者肝硬化發(fā)生相關(guān)臨床危險因素評價.肝臟，2013，18（4）:211-215.

[3]Moreau R，Jalan R，Gines P，et al.Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.Gastroenterology，2013，144（7）:1-9.

[4]Tanaka M，Suzuki F，Seko Y，et al.Renal dysfunction and hypophosphatemiaduringlong-termlamivudineplusadefovir dipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol，2013，49（3）:105-108.

[5]李劍鴻.肝硬化患者凝血功能變化與其肝功能分級的關(guān)系研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（4）:425-426.

[6]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[7]王世鑫.肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案.中國臨床醫(yī)生，2000，8（10）:25-26.

[8]奚蕾，沈偉生，楊洪志，等.益胃湯加味治療肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌凝血功能紊亂.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（6）: 576-577.

[9]王卓強(qiáng)，徐震，王恒林.失代償期肝硬化和急性肝衰竭患者肝移植術(shù)中的凝血功能比較與調(diào)控.中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33（9）: 821-825.

[10]Michael T，Wolfgang M，Umer C，et al.Differential kinetics of coagulation factors and natural anticoagulants in patients with liver cirrhosis:Potential clinical implications.Plos One，2016，11（5）:e0155337-e0155341.

[11]林壯瓊，張展青.肝硬化患者凝血功能和血小板檢測分析.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（8）:986-987.

[12]占國清，譚華炳，李儒貴，等.血清前白蛋白、總膽汁酸、凝血指標(biāo)、血小板參數(shù)檢測在肝硬化中的臨床意義.中國肝臟病雜志電子版，2014，4（1）:59-62.

[13]Youngwon N，Kim J E，Lim H S，et al.Coagulation proteins influencing global coagulation assays in cirrhosis:hypercoagulability in cirrhosis assessed by thrombomodulin-induced thrombin generation assay.Biomed Res Int，2013，2013（1）:217-222.

[14]馬偉.肝硬化患者凝血3項和抗凝血酶Ⅲ檢測分析.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9（6）:708-709.

[15]黃英男，吳昊，沈錫中.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療研究進(jìn)展.世界臨床藥物，2012，33（9）:233-238.

[16]馬萍，薛燕，王磊，等.長期抗病毒治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的影響.山東醫(yī)藥，2012，52(13）:22-24.

[17]Montagnani M，Giandinoto M，Lisotti A，et al.High dose lamivudineinHBV-relatedcirrhoticpatientswithunsatisfactory responseafteradefoviradd-on.DigDisSci，2012，57（2）: 561-567.

[18]Honda K，Seike M，Maehara S I，et al.Lamivudine treatment enabling right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in decompensatedcirrhosis.WorldJGastroenterol，2012，18（20）: 2586-2590.

[19]陳亞芳.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（32）:3586-3588.

[20]Gigi E，Sykia A，Sinakos E，et al.Virologic response and resistancetolamivudineinpatientswithchronichepatitisB:a ten-year retrospective analysis.Hippokratia，2012，16（4）:342-346.

[21]陳立章，薛靜，劉立亞，等.血清HBV-DNA定量檢測與凝血指標(biāo)對乙型肝炎患者病情診斷的研究.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（30）:31-36.

（收稿：2017-01-05）

（本文編輯：陳宗炳）

Efficacy of combination of lamivudine and adefovir dipivoxil in treatment of patients with hepatitis B cirrhosis

ZhangYiqiang，Shi Fugui.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.029

463000河南省駐馬店市中心醫(yī)院消化內(nèi)科（張逸強(qiáng)）；感染病科（石貴福）

張逸強(qiáng),男,50歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。E-mail：asfi1326@163.com