顏世輝

[摘要] 目的 探討不同方案抗血小板治療冠心病對(duì)患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的預(yù)防作用，為今后冠心病心血管事件減少提供參考。 方法 將240例符合本研究各項(xiàng)條件的冠心病行抗血小板治療的患者按雙盲法分為三組。聯(lián)合組使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，氯吡格雷組僅使用氯吡格雷治療，阿司匹林組僅使用阿司匹林治療。對(duì)比三組治療前后凝血指標(biāo)及血小板聚集率；對(duì)比三組治療6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)患者發(fā)生MACE情況；對(duì)比三組質(zhì)子泵抑制劑使用率、用藥不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后聯(lián)合組活化部分凝血酶時(shí)間較另兩組短，血小板聚集率較另兩組低（P均<0.05）；治療6個(gè)月時(shí)、12個(gè)月時(shí)聯(lián)合組MACR總發(fā)生率均較另兩組低（P均<0.05）；聯(lián)合組使用質(zhì)子泵抑制率最高（22.50%），用藥不良反應(yīng)率與其他兩組比較無顯著差異（P>0.05）。 結(jié)論 ①氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能顯著改善患者活化部分凝血酶時(shí)間和血小板聚集率；②短期及遠(yuǎn)期治療中，聯(lián)合用藥引起的心血管事件較少，與單獨(dú)用藥比較有顯著差異；③聯(lián)合用藥增加了患者質(zhì)子泵抑制劑使用率，不會(huì)增加用藥不良反應(yīng)。總體而言聯(lián)合用藥療效更好，能減少心血管事件，用藥安全，故具有較高應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林；氯吡格雷；聯(lián)合用藥；抗血小板；冠心??；心血管事件

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）08-0106-04

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of different regimens in the treatment of coronary heart disease （CHD） on cardiovascular events （MACE） in patients with coronary heart disease （CHD）， and to provide a reference for the reduction of cardiovascular events in the future. Methods 240 patients with coronary heart disease who complied with the conditions of this study and underwent antiplatelet therapy were divided into three groups according to the double-blind method. The combination group was given clopidogrel combined with aspirin.The clopidogrel group was only treated with clopidogrel and the aspirin group was treated with clopidogrel alone. The coagulation index and platelet aggregation rate of three groups before and after treatment was compared. The occurrence of MACE in patients of three groups after the treatment for 6 months and 12 months was compared. And proton pump inhibitor use rate and adverse drug reaction of the three groups were compared. Results The activated partial thromboplastin time in the combination group was shorter than that in the other two groups after treatment. And the platelet aggregation rate in the combination group was lower than that of the other two groups（P<0.05）. The total incidences of MACR in the combination group were higher than that in the other two groups when treatment for 6 months and 12 months（P<0.05）. The proton pump inhibitor use rate of the combination group was the highest（22.50%），compared with the other two groups，there was no significant difference in adverse drug reaction rate of the combination group（P>0.05）. Conclusions ①Clopidogrel combined with aspirin can significantly improve the activated partial thromboplastin time and platelet aggregation rate in patients.②In short-term and long-term treatment， cardiovascular events caused by combination medication are fewer，which are significantly different from those caused by the single medication. ③Combination therapy increases the proton pump inhibitor use rate， and will not increase the adverse drug reactions. Overall， combination therapy has a better effect and can reduce cardiovascular events ，and the drug is safety. Thus the combination therapy has a high application value.

[Key words] Aspirin；Clopidogrel；Combination therapy；Antiplatelet；Coronary heart disease；Cardiovascular events

冠心病是臨床常見心血管病，主要發(fā)生在老年群體中，是以冠狀動(dòng)脈狹窄或粥樣硬化為主要因素引起的心肌血流減少，心肌缺氧進(jìn)展而來的疾病。冠狀動(dòng)脈狹窄后斑塊破裂，增加血黏度升高幾率，提高血小板聚集率，進(jìn)一步減少冠狀動(dòng)脈血液流量，可引起心絞痛、急性心肌梗死等[1]。臨床治療主要目標(biāo)是降低血小板聚集率，緩解冠脈狹窄、阻塞情況、改善預(yù)后。臨床研究發(fā)現(xiàn)抗血小板治療能使主要心血管事件發(fā)生率降低23%左右，使支架植入術(shù)或血管旁路移植術(shù)后血管閉塞和再狹窄率降低45%左右，是目前臨床常用的有效治療方式[2]。

氯吡格雷是一種二代噻吩并吡啶藥物，在血小板表面能不可逆轉(zhuǎn)并有選擇性的將腺苷二磷酸（ADP）受體阻斷，發(fā)揮抗血小板聚集作用。阿司匹林是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者和行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（coronary intervention，PCI）患者臨床常用抗血小板藥。目前關(guān)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療冠心病患者的臨床研究逐漸增多，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能提高療效，而聯(lián)合用藥是否能顯著降低冠心病患者心血管事件發(fā)生率還需進(jìn)一步研究進(jìn)行證明。本研究將三種抗血小板方案用于冠心病患者中，分析對(duì)患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2015年12月，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的冠心病患者240例，按雙盲法分為三組。聯(lián)合組 80 例，男46例，女34例；年齡60～78歲，平均（65.20±2.53）歲；按MACE危險(xiǎn)因素分：吸煙史23例，合并高血壓10例，合并高脂血癥12例，合并糖尿病7例。氯吡格雷組 80 例，男44例，女36例；年齡61～81歲，平均（67.21±1.41）歲；按MACE危險(xiǎn)因素分：吸煙史22例，合并高血壓13例，合并高脂血癥9例，合并糖尿病10例。阿司匹林組 80 例，男47例，女33例；年齡61～79歲，平均（64.73±2.82）歲；按MACE危險(xiǎn)因素分：吸煙史21例，合并高血壓11例，合并高脂血癥9例，合并糖尿病6例。三組患者上述資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①確診為冠心病且接受PCI手術(shù)治療；②患者簽署知情同意書；③年齡≥60歲；④完成隨訪且臨床治療齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：①對(duì)阿司匹林、氯吡格雷過敏，過敏體質(zhì)；②惡性腫瘤；③預(yù)期生存時(shí)間不超過12個(gè)月；④對(duì)抗血小板治療方案有禁忌證；⑤參與本次研究前1周內(nèi)有服用抗血小板藥物史；⑥嚴(yán)重肝、腎、腦、肺等重要臟器嚴(yán)重功能障礙，凝血功能異常；⑦精神病史或意識(shí)障礙導(dǎo)致無法配合研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織（WHO）推出的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，經(jīng)心電圖、癥狀觀察、冠狀動(dòng)脈造影等確診[6]。

1.3治療方法

三組患者入院后均行冠心病二級(jí)預(yù)防治療，根據(jù)患者具體病情選擇用藥，包括他汀類藥物、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑等。阿司匹林組僅加用阿司匹林（國藥準(zhǔn)字：H51021667；生產(chǎn)單位：四川金藥師制藥有限公司；規(guī)格：0.3 g）：每日口服1次，每日100 mg。氯吡格雷組僅服用硫酸氫氯吡格雷（國藥準(zhǔn)字：H210123115；生產(chǎn)單位：河南新帥克制藥股份有限公司；規(guī)格：2.5 mg）：每日口服1次，每次75 mg。聯(lián)合組[7]：每日口服1次氯吡格雷（75 mg）和阿司匹林（100 mg）。以上患者均治療1年。

1.4觀察指標(biāo)

治療12個(gè)月，以治療前、治療后（12個(gè)月）為觀察點(diǎn)，比較三組患者血小板聚集率和凝血指標(biāo)，包括凝血酶原活度（PTA）、血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）；以治療前、治療6個(gè)月和12個(gè)月為觀察時(shí)間點(diǎn)記錄患者心血管事件發(fā)生情況，比較三組心血管事件發(fā)生率；比較三組12個(gè)月期間質(zhì)子泵抑制劑使用率和用藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 SPSS 18.0 分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，經(jīng)χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后三組凝血指標(biāo)及血小板聚集率比較

治療前三組血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)和血小板聚集率均無顯著差異（P均>0.05）；治療后聯(lián)合組活化部分凝血酶時(shí)間較其他兩組短，血小板聚集率較其他兩組低（P均<0.05）。見表1。

2.2治療6個(gè)月三組MACE發(fā)生率比較

6個(gè)月后聯(lián)合組MACE總發(fā)生率為三組最低（P<0.05），無死亡事件。見表2。

2.3治療12個(gè)月三組MACE發(fā)生率比較

聯(lián)合組MACE發(fā)生率最低，其中心絞痛發(fā)生率低于另兩組（P均<0.05），三組各有1例患者死亡。見表3。

2.4三組質(zhì)子泵抑制劑使用率及用藥不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組質(zhì)子泵抑制劑使用率高于另兩組（P<0.05）；三組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P>0.05）。見表4。

3討論

血小板活化參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化全過程，促進(jìn)斑塊形成、進(jìn)展和破裂；當(dāng)斑塊破裂后血小板激活、聚集、黏附是導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的重要因素[8]。降低甚至阻斷血小板聚集能穩(wěn)定斑塊，降低狹窄的動(dòng)脈內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，從而有效阻止或減少心血管事件發(fā)生[9]。因此抗血小板治療是預(yù)防冠心病心血管事件的重要方法。本研究采用三種不同抗血小板方案預(yù)防冠心病心血管事件，其中聯(lián)合組療效最佳，現(xiàn)將研究結(jié)果分析如下。

3.1單用阿司匹林或氯吡格雷效果分析

阿司匹林是常用抗血小板聚集藥物，能使血小板環(huán)氧化酶不可逆轉(zhuǎn)的被阻斷，并阻斷花生四烯酸向血栓素A2轉(zhuǎn)化，對(duì)血小板中共血栓素A2形成有效抑制，從而降低血小板聚集率，阻止血栓形成[10-11]。本研究中阿司匹林組治療后血小板聚集率降至（42.43±12.10）%，與治療前比較差異顯著。臨床以75～100 mg/d為常規(guī)劑量，無嚴(yán)重禁忌證的冠心病患者能長期使用；但由于阿司匹林有較重的胃腸道刺激反應(yīng)，因此有消化潰瘍的患者不宜使用，凝血機(jī)制障礙患者禁用[12]。氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，對(duì)血小板ADP受體與ADP結(jié)合以及ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅲa、Ⅱb復(fù)合物活化有良好抑制作用，因此具有抗血小板作用[13]；氯吡格雷通過阻斷ADP所致血小板活化擴(kuò)增效應(yīng)途徑發(fā)揮抗血小板作用[14]。王青山[15]、李嬌嬌[16]研究發(fā)現(xiàn)單用氯吡格雷治療冠心病抗血小板聚集效果優(yōu)于單用阿司匹林。本研究中氯吡格雷組治療后血小板聚集率為（31.52±11.76）%，低于阿司匹林組。臨床應(yīng)用時(shí)氯吡格雷主要治療血小板聚集引起的心腦疾病和其他動(dòng)脈循環(huán)障礙性疾病，在冠脈介入術(shù)后口服氯吡格雷時(shí)間一般為6個(gè)月至1年，能改善預(yù)后；在藥物洗脫支架患者中應(yīng)用，應(yīng)控制在9個(gè)月以上。此外，本研究中氯吡格雷組1年MACE發(fā)生率較6個(gè)月時(shí)升高，考慮部分患者有氯吡格雷低反應(yīng)，建議今后單用氯吡格雷時(shí)應(yīng)考慮這一現(xiàn)象出現(xiàn)并通過換藥或增加氯吡格雷劑量提高療效。

3.2聯(lián)合用藥效果分析

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后活化部分凝血酶時(shí)間較另兩組短，血小板聚集率較另兩組低。提示聯(lián)合用藥增強(qiáng)了抗血小板聚集作用，改善血凝指標(biāo)。聯(lián)合組治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)MACE發(fā)生率均為三組最低，尤其是心絞痛發(fā)生率較其他兩組低（P均<0.05）。提示聯(lián)合用藥抗血小板效果更好，能減少近期及遠(yuǎn)期患者心血管事件。阿司匹林與氯吡格雷均是抗血小板用藥，但具體機(jī)制不同，阿司匹林對(duì)血栓素A2介導(dǎo)的途徑其作用，能促使環(huán)氧酶COX絲氨酸位點(diǎn)乙?；浠钚?，進(jìn)一步抑制血小板生成血栓素A2的途徑，而血栓素A2作為血管收縮劑能刺激血小板，使其聚集。氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體有不可逆轉(zhuǎn)的作用，能抑制ADP介導(dǎo)血小板聚集以及膠原、凝血酶引起的血小板活化途徑。二藥聯(lián)合具有互補(bǔ)、協(xié)同作用，提高了抑制血小板聚集效果。閆潔等[17]研究發(fā)現(xiàn)PCT術(shù)后18個(gè)月連續(xù)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板，能防止支架阻塞，能降低心源性死亡、缺血事件。莫晨等[18]發(fā)現(xiàn)A組（氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林）治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)MACE發(fā)生率分別為9.5%、14.3%，較B組（氯吡格雷）和C組（阿司匹林）低（P均<0.05）。以上研究與本次研究均提示聯(lián)合用藥能有效預(yù)防MACE發(fā)生，改善冠心病預(yù)后。目前一些研究者認(rèn)為聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷雖然提高冠心病預(yù)防心血管事件效果，但增加了質(zhì)子泵抑制劑使用率和消化道出血等事件。本研究中聯(lián)合組質(zhì)子泵抑制劑使用率最高（P<0.05），與上述研究一致；但三組不良反應(yīng)（包括出血事件）無顯著差異（P>0.05），提示聯(lián)合用藥并不一定增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其具體原因有待進(jìn)一步分析。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能顯著提高冠心病治療中抗血小板效果和預(yù)防心血管事件效果，會(huì)增加質(zhì)子泵抑制劑使用，但不增加不良反應(yīng)，能進(jìn)行推廣。

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