慢性腎臟病非透析患者心肌肌鈣蛋白升高的應用進展

竇麗娜+蔣紅櫻

[摘要]心肌肌鈣蛋白（cTn）在心肌細胞壞死時可升高，是眾所周知的診斷心肌損傷的標志物，尤其是在診斷急性冠狀動脈綜合征（ACS）中早已經被國內及國外所認可。然而cTn升高還包括在非冠狀動脈性心臟疾病中的升高如：心肌炎、心律失常、心力衰竭等；非心臟性疾病中的升高如：慢性腎臟病、膿毒血癥、中風等。近年來，患者血cTn水平在慢性腎臟?。–KD）中被檢測到明顯較非CKD患者升高已經不是新鮮的事情。究其原因，cTn水平升高一方面受到腎臟疾病如腎臟自身清除率的下降影響，另一方面是CKD并發(fā)心血管疾?。–VD），最終導致cTn水平的升高。本文論述在非透析CKD中cTn升高原因及機制、與腎臟疾病關系及對CVD包括對合并ACS的預測作用。

[關鍵詞]腎臟??；心肌肌鈣蛋白；心血管疾??；血液透析

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（a）-019-04

[Abstract]Cardiac troponin（cTn） can be increased at the time of myocardial necrosis，which，as is universally known，it is a marker for diagnosis of myocardial injury，especially in the diagnosis of acute coronary syndrome （ACS） that have been recognized by at home and abroad.However，the increase of cTn is also seen in non-coronary heart diseases （myocarditis，arrhythmia，heart failure） and non-heart diseases（chronic kidney disease，sepsis，stroke etc.）.In recent years，it has no longer been something unusual that significantly higher serum cTn is detected in patients with chronic kidney disease （CKD） than that of non-CKD patients.As for the reason，on the one hand，the elevated levels of cTn is subject to kidney diseases，such as decreased renal clearance rate；on the other hand，CKD complicated with cardiovascular diseases （CVD）eventually leads to the rise of cTn levels.In this paper，the causes and mechanisms of elevated cTn in non-dialysis CKD，the relationship between cTn and kidney diseases as well as its role in prediction of CVD with ACS are mainly discussed.

[Key words]Chronic kidney disease；Cardiac troponin；Cardiovascular disease；Hemodialysis

隨著人口老齡化和糖尿病患病率的不斷增加，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者也是逐年增多，病死率及遠期預后也受到越來越多的關注，嚴重危害全球人類的健康，而心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）作為其主要的病死原因，成為關注的焦點[1]。血清心肌肌鈣蛋白（troponin，Tn）在心肌細胞缺血壞死時可升高，是公認的診斷心肌損傷的標志物，尤其是在診斷急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）方面，其敏感性高。隨著檢測手段進一步提高，高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）可作一項特異性較高的血清學指標來診斷心肌損傷（包括微小心肌損傷）。CKD非透析患者其血hs-cTnT升高水平隨CKD進展而升高，cTnT升高原因一方面與腎源性因素如清除降低、尿毒癥毒素作用相關，另一方面與CKD伴發(fā)CVD有關病理生理改變如LVH密切相關，然而這兩方面因素究竟哪方面因素對cTnT升高原因影響大一些，國內外都有研究，但沒有達成一致的結論。本文探討在非透析CKD中cTn升高原因及機制、與腎臟疾病關系及對CVD包括對合并ACS的預測作用。

1 心肌肌鈣蛋白（cTn）概念及檢測方法進展

cTn是一組調節(jié)蛋白，在骨骼肌和心肌細胞中都可以找到，其功能與橫紋肌收縮密切相關[1-2]。它由3種亞單位組成：肌鈣蛋白T（TnT）、肌鈣蛋白I（TnI）、肌鈣蛋白C（TnC）。TnC是Ca2+的結合亞基，骨骼肌和心肌中的TnC沒有差別，而心肌亞型cTnI、cTnT與骨骼肌中的異質體是不同的，因為其分別由不同的基因所編碼，具有不同的氨基酸順序和抗原性，故后兩者的特異度更高且出現(xiàn)時間早持續(xù)時間長[3]。由于兩者具備的共同優(yōu)點，使其作為心肌損傷標志物在診斷心肌損傷、心肌缺血尤其是急性心肌梗死（AMI）中更加明確。然而，在沒有急性冠狀動脈綜合征（ACS）的慢性腎臟病患者中檢測到cTnI與cTnT均有不同程度地升高且對于心血管疾病預測作用很大。在CKD患者中兩者不同點在于cTnI特異性更好，因為很少受到腎功能變化影響，而cTnT升高更容易被檢測。一項研究中發(fā)現(xiàn)在非透析CKD患者中檢測到cTnT升高，比例為25%～40%[4]。對CKD合并ACS預測中，有研究表明，cTnT可獨立預測短期ACS發(fā)生，因為其更能反映尿毒癥心肌損傷，而cTnI更適于無缺血癥狀維持性但液透析（MHD）患者ACS的監(jiān)測[5-6]。隨著檢測hs-cTn方法的進一步提高，使得hs-cTn具有更廣泛的使用意義。雖然它并不是一種新生的心肌標志物，但是與傳統(tǒng)的cTn比較，其精確度更高，檢測限更低。最新研究顯示，hs-cTn在AMI的早期發(fā)現(xiàn)、診斷上具有獨特優(yōu)勢。有研究顯示在周圍血管病變的患者中，hs-cTn水平的升高仍可作為評判心肌損傷的指標[7]。

2 cTn與CKD的關系

2.1 CKD發(fā)生CVD特點及cTn升高情況

2.1.1 CKD發(fā)生CVD現(xiàn)況 CKD患者極易并發(fā)CVD，而CVD患者極易導致CKD患者的死亡。Lancet發(fā)表的一篇關于一般人群meta分析中表明輕度腎功能降低即可預測CVD死亡并且獨立于傳統(tǒng)因素[8]。另一項在終末期腎衰維持血透的患者研究中則發(fā)現(xiàn)因CVD導致的病死率更是高達50%以上[9]。雖然非透析CKD發(fā)生CVD沒有大樣本流行病學研究，事實上有研究表明在非透析的CKD患者中CVD的患病率也是升高的，而且因CVD病死發(fā)生時間早，通常在進展為終末期腎病之前[10]。隨著患者腎功能的減退，CVD的患病率逐漸升高，有研究結果顯示，CVD 5期未行透析治療的CVD患者患病率高達59.7%[11]。

2.1.2 CKD合并CVD的危險因素 眾所周知CKD 發(fā)生CVD危險因素包括傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素。傳統(tǒng)因素與傳統(tǒng)CVD因素幾乎一致，包括年齡、男性、吸煙、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白降低、缺乏體育鍛煉、女性絕經期后、血管病家族史和左心室肥厚（LVH）。非傳統(tǒng)因素包括與CKD密切相關的危險因素如腎臟腎小球濾過率下降、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強及貧血；尿毒癥毒素等以及心血管疾病的非傳因素包括參與炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能障礙等病理過程的多種生物標志物，這些危險因素均不同程度地促進了CKD患者CVD的發(fā)生[12]。CKD發(fā)生CVD的表現(xiàn)為充血性心力衰竭（CHF）、LVH、冠狀動脈疾?。–AD）、周圍血管病變（PVD）等，其中LVH是最常見。有研究報道CKD患者中合并LVH患病率可高達58.5%，其中在CKD 5期合并LVH者為65%[13]。既往有研究表明CKD第2、3期輕度腎功能減退的患者，心血管疾病發(fā)病率明顯高于同一地區(qū)的一般人群，其冠狀動脈病變發(fā)生率占5.9%，腦卒中發(fā)生率占1.0%，LVH發(fā)生率占41.2%，心力衰竭發(fā)生率占13.8%[14]。

2.1.3慢性腎臟非透析cTn升高情況 cTn是臨床常用的心臟生物學標志物，在不伴有心肌缺血和心力衰竭的部分CKD患者血清中呈高表達，既往研究表明CKD3期患者也出現(xiàn)血清cTnT和cTnI水平升高[15]。使用傳統(tǒng)檢測方法檢測的cTnT在終末期腎?。‥SRD）患者中升高者占70%，而在非透析CKD患者中升高者占近1/3[16-17]。近年來在CKD合并有ACS是怎樣診斷與進行危險分層及如何治療的，已成為研究的熱點[18]。

2.2 CKD cTn升高機制

2.2.1腎臟清除減少 cTnT具體是通過什么途徑怎樣進行代謝的，尚不清楚。但既往有研究表明健康人群血中cTnT被降解為某些小片段后經腎臟清除，一旦腎臟清除能力下降，血cTnT可升高[1]。deFilippi等[19]對148例腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/·1.73 m2）非透析CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn與eGFR成負相關（r=0.480，P<0.01），隨著hs-cTnT升高，eGFR呈明顯下降趨勢。也有學者認為，腎臟承擔著肌鈣蛋白的清除任務，但對于并發(fā)心肌梗死ESRD的患者，升高的肌鈣蛋白水平的排泄率相比腎功能正常患者無改變[20]。

2.2.2尿毒癥毒素作用 CKD患者尿毒癥毒素包括高血磷、糖基化終末產物（AGEs）、氧化應激產物等，均可造成心肌肥厚、纖維化，最終導致心肌損害，cTn升高。國外有相關研究表明高磷血癥容易導致CKD患者心肌肥厚、纖維化及瓣膜的鈣化[21-22]。AGEs可減少活性氧的產生，加強氧自由基的生成，從而誘導加速血管內發(fā)生氧化應激，導致內皮細胞受損，促進粥樣硬化發(fā)生，使CVD的發(fā)病風險增加。有研究發(fā)現(xiàn)高氧化應激狀態(tài)下產生的氧自由基會造成線粒體功能不全，進而損傷內皮細胞功能，導致內皮功能不全，增加發(fā)生缺血性事件的風險[23]。

2.2.3 LVH LVH可導致血清cTnT水平上升，其原因可能與LVH導致心內膜下心肌灌注不足、心肌重構及間質纖維化改變等有關。在102例非透析的CKD患者中，探討CKD患者發(fā)生左室心肌肥大的相關危險因素，結果發(fā)現(xiàn)CKD3～5期患者中有接近約1/2的患者存在LVH[24]。另一項研究表明CKD中晚期的非透析患者中46.67%合并有LVH，且隨著CKD的進展，發(fā)生率逐漸升高[25]。有研究發(fā)現(xiàn)LVH導致血清cTnT水平上升的原因與CKD患者常伴發(fā)的鈣磷代謝異常、甲狀旁腺激素水平升高，成纖維細胞生長因子水平升高以及貧血等有著密不可分的聯(lián)系[26]。其中鈣磷代謝紊亂加重了冠狀動脈鈣化，而冠狀動脈鈣化的后果則會導致冠狀動脈微循環(huán)的減少、動脈彈性的降低及LVH[27]。甲狀旁腺激素水平升高可通過激活蛋白激酶C引起心肌細胞肥大以及激活成纖維細胞，啟動心肌間質纖維化，增進心臟非血管間質體積，誘導LVH。美國一項關于腎臟早期評估規(guī)劃中通過對4472例CKD 3、4期的患者的研究成果表明全段甲狀旁腺激素>70 ng/L是LVH一個單獨影響成分[28]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)CKD患者纖維母細胞生長因子（FGF）23水平升高與動脈粥樣硬化、LVH顯著相關[29]。一項對3070例輕中度腎功能損傷患者隊列研究中，發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平與LVH顯著相關[30]。

2.3 CKD cTn升高預測心血管疾病作用

cTn的升高在普通人群心血管疾病中的應用起著舉足輕重的作用，然而大量的研究證實，cTn的升高則預示著更高的CVD發(fā)生率、死亡率及更長住院時間等不良臨床結局[31]，近年來一些研究提出cTnT同樣可以提示CKD透析及非透析患者心臟結構功能異常并與遠期死亡率及心血管事件發(fā)生相關[32-33]。隨著檢測技術水平進一步提高，與傳統(tǒng)cTn測定比較，hs-cTn的測定對于CKD患者的預后及危險分層有著明顯的優(yōu)勢[34]。另一方面對于CKD中可疑的ACS患者，由于經常缺乏典型的胸痛及心電圖的改變，ACS 的診斷比較困難，因此進行系列監(jiān)測hs-cTn動態(tài)變化對于提高MHD患者生存率及生活質量及ACS事件早期預測是非常必要的[35]。

3小結

綜上所述，CKD非透析患者升高其血cTn水平伴隨CKD進展而升高，其升高與腎源性因素如清除降低、尿毒癥毒素作用相關，并與CKD伴發(fā)CVD有關病理生理改變如LVH密切相關，其意義對于盡早篩選出心血管事件高危人群，盡早進行預防干預，具有重要意義。然而，一方面腎源性和心源性因素中哪個因素對cTn水平升高影響較大未完全闡明，使得cTn在CKD患者心血管疾病的評估應用存在爭議。一方面我國關于CKD非透析患者較大樣本量的研究有限，大多為臨床分析，很少有對其發(fā)生CVD可能機制進行深入分析，如分子生物學或者基因學等。另一方面，CKD 患者一旦發(fā)生ACS，如何作出明確診斷，還有待于進一步研究。

[參考文獻]

[1]Diris JH，Hackeng CM，Kooman JP，et al.Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients[J].Circulation，2004，109（1）：23-25.

[2]Dubin RF，Li Y，He J，et al.Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients：a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort（CRIC）[J].BMC Nephrol，2013，14：229.

[3]張乾忠.心肌損傷生化標志物應用進展及檢測結果解析[J].中國實用兒科雜志，2013，28（7）：481-487.

[4]Freda BJ，Tang WH，van Lente F，et al.Cardiac troponins in renal insufficiency：review and clinical implications[J].J Am Coll Cardiol，2002，40（12）：2065-2071.

[5]Aviles RJ，Askari AT，Lindahl B，et al.Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes，with or without renal dysfunction[J].N Engl J Med，2002，346（26）：2047-2052.

[6]Petrovic D，Stojimirovic BB.Cardiac troponins：outcome predictors in hemodialysis patients[J].J Artif Organs，2009，12（4）：258-263.

[7]Falkensammer J，Gasteiger S，Stojakovic T，et al.Elevated baseline hs-cTnT levels predict exercise-induced myocardial ischemia in patients with peripheral arterial disease[J].Clin Chim Acta，2012，413（19-20）：1678-1682.

[8]Matsushita K，van Der Velde M，Astor BC，et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts：a collaborative meta-analysis[J].Lancet，2010，375（9731）：2073-2081.

[9]Delmez JA，Yan G，Bailey J，et al.Cerebrovascular disease in maintenance hemodialysis patients：results of the HEMO Study[J].Am J Kidney Dis，2006，47（1）：131-138.

[10]Schiffrin EL，Lipman ML，Mann JF.Chronic kidney disease：effects on the cardiovascular system[J].Circulation，2007，116（1）：85-97.

[11]林靜，丁小強，滕杰，等.慢性腎臟病患者的心血管疾病危險因素及其治療現(xiàn)狀[J].上海醫(yī)學，2014，37（5）： 368-372.

[12]顧鄉(xiāng)，馬清，陳海平，等.慢性腎臟病心血管并發(fā)癥及相關危險因素研究進展[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2016， 17（2）：181-183.

[13]Brugts JJ，Knetsch AM，Mattace-Raso FU，et al.Renal function and risk of myocardial infarction in an elderly population：the Rotterdam Study[J].Arch Intern Med，2005，165（22）：2659-2665.

[14]侯凡凡，馬志剛，梅長林，等.中國五省市自治區(qū)慢性腎臟病患者心血管疾病的患病率調查[J].中華醫(yī)學雜志，2005，85（7）：458-463.

[15]Abbas NA，John RI，Webb MC，et al.Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease[J].Clin Chem，2005，51（11）：2059-2066.

[16]Khan NA，Hemmelgarn BR，Tonelli M，et al.Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end-stage renal disease：a meta-analysis[J].Circulation，2005，112（20）：3088-3096.

[17]Lamb EJ，Kenny C，Abbas NA，et al.Cardiac troponin I concentration is commonly increased in nondialysis patients with CKD：experience with a sensitive assay[J].Am J Kidney Dis，2007，49（4）：507-516.

[18]黃政，方存明，程久佩，等.超敏肌鈣蛋白T與慢性心力衰竭患者心功能及預后的關系[J].浙江臨床醫(yī)學，2014，16（12）：1966-1968.

[19]de Filippi C，Seliger SL，Kelley W，et al.Interpreting cardiac troponin results from high-sensitivity assays in chronic kidney disease without acute coronary syndrome[J].Clin Chem，2012，58（9）：1342-1351.

[20]Ooi DS，Isotalo PA，Veinot JP.Correlation of antemortem serum creatine kinase，creatine kinase-MB，troponin I，and troponin T with cardiac pathology[J].Clin Chem，2000，46（3）：338-344.

[21]Lomashvili KA，Narisawa S，Millan JL，et al.Vascular calcification is dependent on plasma levels of pyrophosphate[J].Kidney Int，2014，85（6）：1351-1356.

[22]Yao L，Sun YT，Sun W，et al.High phosphorus level leads to aortic calcification via beta-catenin in chronic kidney disease[J].Am J Nephrol，2015，41（1）：28-36.

[23]Matsuzawa Y，Sugiyama S，Sumida H，et al.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high-risk patients[J].J Am Heart Assoc，2013，2（6）：e000426.

[24]田佳.慢性腎臟病患者心肌肥厚相關危險因素分析[J].陜西醫(yī)學雜志，2016，45（9）：1161-1163.

[25]葉增純，張俊，唐驊，等.甲狀旁腺激素及動態(tài)收縮壓對慢性腎臟病3～5期非透析患者左心室肥厚的影響[J]. 中國動脈硬化雜志，2013，21（5）：435-439.

[26]Van Ballegooijen AJ，Visser M，Kestenbaum B，et al.Relation of vitamin D and parathyroid hormone to cardiac biomarkers and to left ventricular mass（from the Cardiovascular Health Study[J].Am J Cardiol，2013，111（3）：418-424.

[27]Moe SM，Chen NX.Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2008，19（2）：213-216.

[28]Bhuriya R，Li S，Chen SC，et al.Plasma parathyroid hormone level and prevalent cardiovascular disease in CKD stages 3 and 4：an analysis from the Kidney Early Evaluation Program（KEEP[J].Am J Kidney Dis，2009，53（Suppl 4）：S3-10.

[29]Mirza MA，Alsio J，Hammarstedt A，et al.Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（1）：219-227.

[30]Faul C，Amaral AP，Oskouei B，et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121（11）：4393-4408.

[31]Mallamaci F，Zoccali C，Parlongo S，et al.Troponin is related to left ventricular mass and predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2002，40（1）：68-75.

[32]Sezer S，Karakan S，Ozdemir N.Increased cardiac troponin T levels are related to inflammatory markers and various indices of renal function in chronic renal disease patients[J].Ren Fail，2012，34（4）：454-459.

[33]Mishra RK，Li Y，Defilippi C，et al.Association of cardiac troponin T with left ventricular structure and function in CKD[J].Am J Kidney Dis，2013，61（5）：701-709.

[34]肖文凱，葉平.慢性腎臟病患者血清高敏肌鈣蛋白T水平變化及意義[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（5）：546-548.

[35]Spencer FA，Goldberg RJ，Gore JM，et al.Comparison of utilization of statin therapy at hospital discharge and six-month outcomes in patients with an acute coronary syndrome and serum low-density lipoprotein>or=100 mg/dl versus<100 mg/dl[J].Am J Cardiol，2007，100（6）：913-918.

（收稿日期：2017-01-19 本文編輯：顧雪菲）