陸海燕，郝國平

(山西省兒童醫(yī)院，山西 太原 030013)

論 著

兒童BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析〔1〕

陸海燕，郝國平*

(山西省兒童醫(yī)院，山西 太原 030013)

目的：研究?jī)和疊CR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床特點(diǎn)、遺傳學(xué)特征、治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸。方法：分析2008年8月—2015年4月在山西省兒童醫(yī)院血液科治療的16 例BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床特點(diǎn)、遺傳學(xué)特征、治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸，比較其與同期住院的BCR/ABL融合基因陰性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，在年齡、性別、初診時(shí)外周血白細(xì)胞絕對(duì)值、免疫分型、染色體、融合基因、誘導(dǎo)治療第15天、第33天骨髓狀態(tài)及轉(zhuǎn)歸等方面的異同。結(jié)果：BCR/ABL融合基因陽性組16 例患者均為初診患者，男性所占比例與同期住院BCR/ABL陰性組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與BCR/ABL融合基因陰性組比較年齡偏大；初診時(shí)外周血白細(xì)胞更高。16 例患兒免疫分型均為B細(xì)胞型，融合基因均為BCR/ABLP190陽性，15 例行染色體檢查，8 例為正常染色體，4 例僅有Ph染色體異常，另3 例還有次要染色體異常。16 例均采用高?；煼桨钢委煟瑵娔崴芍委煼磻?yīng)、誘導(dǎo)治療第15天骨髓常規(guī)、第33天骨髓、3 個(gè)月MRD與BCR/ABL融合基因陰性組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪1～79 個(gè)月，3 年無事件生存率為20%，而同期住院BCR/ABL陰性組為82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：兒童BCR/ABL陽性急性淋巴細(xì)胞白血病為兒童高危型白血病，化療療效差。伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于兒童BCR/ABL陽性急性淋巴細(xì)胞白血病治療評(píng)價(jià)還有待進(jìn)一步研究。

BCR/ABL融合基因；急性淋巴細(xì)胞白血?。粌和?/p>

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童常見惡性腫瘤，近年來隨著診療技術(shù)的提高，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后有很大改善，5 年無事件生存率(EFS)達(dá)80%。BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病約占小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的3%～5%[1]，這一類型白血病依靠化療，5 年EFS僅20%～30%，第一次完成緩解后(CR1)行人類白細(xì)胞抗原(HLA)相合同胞骨髓移植可達(dá)到60%左右，是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的高危型[2]?，F(xiàn)就我科近年來收治的16 例BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床特點(diǎn)、遺傳學(xué)特征、治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析，旨在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)今后的工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實(shí)驗(yàn)組為2008年8月—2015年4月我科收治的BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒16 例，均為初診患者，其中男11 例，發(fā)病年齡5～12 歲。對(duì)照組為同期住院的BCR/ABL融合基因陰性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒242 例，也均為初診患者。

1.2 研究方法

分析實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組患兒年齡、性別、初診時(shí)外周血白細(xì)胞絕對(duì)值、免疫分型、染色體、融合基因、誘導(dǎo)治療第15天、第33天骨髓狀態(tài)及轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，壽命表法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

2008年8月—2015年4月我科共收治BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病16 例，占同期住院急性淋巴細(xì)胞白血病6.2%(16/258)。16 例均為初診患者，其中男11 例(68.8%)，與同期住院BCR/ABL陰性組的53.3%(129/242)比較，χ2=0.887，P=0.346，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BCR/ABL融合基因陽性組發(fā)病年齡5～12 歲，中位年齡8.2 歲，≥10 歲5 例；BCR/ABL融合基因陰性組年齡≥10 歲21 例，兩組比較，χ2=8.438，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陽性組發(fā)病年齡高于陰性組。初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)(2.48～344)×109/L，其中>50×109/L者7 例；BCR/ABL融合基因陰性組，初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)(1.05～754)×109/L，其中>50×109/L者38 例，兩組發(fā)病外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，χ2=8.199，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陽性組發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞更高(見表1)。

2.2 免疫學(xué)及遺傳學(xué)檢查結(jié)果

16 例患兒免疫分型均為B細(xì)胞型，5 例伴有髓系表達(dá)。融合基因均為BCR/ABLP190陽性，其中1 例伴有HOX11陽性。16 例中1 例因故未做染色體檢查，8 例為正常染色體，4 例僅有Ph染色體異常即t(9；22)(q34；q11)，另3 例還有次要染色體異常，分別為45，-20，-21，+mar；45，idem，der(16)t(1；16)(q22；q21)以及45，idem，t(2；19)(q24；q13)，-16。

表1 兩組患者臨床資料 例(%)

2.3 治療反應(yīng)

16 例均采用高危化療方案治療，治療第8天外周血幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)5 例>1×109/L，與同期住院BCR/ABL陰性組(16/242)比較，χ2=12.185，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第15天骨髓完全緩解(CR)率62.6%(10/16)，與同期住院BCR/ABL陰性組(第15天骨髓CR率92.1%)，比較χ2=5.471，P=0.019，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。16例誘導(dǎo)治療中1例合并感染死亡，15例參與分析。同期住院BCR/ABL陰性組誘導(dǎo)治療期5 例失防，237 例參與分析，BCR/ABL陽性組第33天骨髓CR率86.7%(13/15)，與同期住院BCR/ABL陰性組[第33天骨髓CR率96.6%(229/237)]比較，χ2=1.523，P=0.217，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BCR/ABL陽性組第33天骨髓MRD(微小殘留病)≥10-38 例(53.3%)，而同期住院BCR/ABL陰性組，第33天骨髓MRD≥10-340 例(16.9%)，兩者比較，χ2=8.251，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3 個(gè)月時(shí)，BCR/ABL陽性組1 例失訪，14 例參與分析；同期住院BCR/ABL陰性組16 例失訪，221 例參與分析，BCR/ABL陽性組骨髓MRD≥10-49 例(64.3%)，同期住院BCR/ABL陰性組27 例(12.2%)，兩者比較，χ2=6.180，P=0.013，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.4 治療結(jié)果

BCR/ABL組16 例患者隨訪1～79 個(gè)月，隨訪2 年以上僅4 例，其中1 例化療后骨髓持續(xù)緩解，BCR/ABLP190持續(xù)陰性，隨訪79 個(gè)月；2 例誘導(dǎo)治療半個(gè)月后加用伊馬替尼，1 例口服16 個(gè)月，因經(jīng)濟(jì)原因停用，1 例口服2 年后停用，目前仍處于緩解中；1 例治療2 年后BCR/ABLP190再次轉(zhuǎn)陽，繼續(xù)維持治療，同時(shí)口服伊馬替尼治療后復(fù)查BCR/ABLP190轉(zhuǎn)陰，仍隨訪中。余12 例中，5 例失訪，7 例治療中因復(fù)發(fā)及并發(fā)癥死亡。3 年EFS BCR/ABL陽性組為20%，而同期住院BCR/ABL陰性組為82%(見圖1)。

表2 兩組患者臨床資料 例(%)

圖1 BCR/ABL陽性組及陰性組3 年EFS比較

伊馬替尼的使用：16 例中8 例口服伊馬替尼，均為不規(guī)律使用，劑量260～340 mg/m2。目前3 例骨髓持續(xù)緩解，余5 例中3 例死亡，2 例失訪。

3 討 論

BCR/ABL融合基因是由ph染色體即t(9；22)(q34；q11)異位后產(chǎn)生的，其轉(zhuǎn)錄后形成的BCR/ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可干擾細(xì)胞正常調(diào)控，抑制細(xì)胞凋亡，從而可引起白血病發(fā)生，是BCR/ABL融合基因白血病發(fā)生的機(jī)制之一[3-4]。由于BCR斷裂點(diǎn)不同可形成3 種分子量的蛋白：P190、P210、P230[4]。兒童ALL中BCR/ABL融合基因陽性者占3%～5%，而成年人可達(dá)15%～25%[1，5]。此型多見于年長兒，發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞數(shù)常高于其他類型的白血病。免疫分型主要為B細(xì)胞型，可伴有髓系表達(dá)。BCR/ABL融合基因陽性ALL除具有ph染色體即t(9；22)(q34；q11)異常外，2/3具有次要染色體異常，多見類型有假二倍體、亞二倍體、超二倍體、+ph染色體以及9P缺失，部分與預(yù)后相關(guān)[6-7]。本研究16 例發(fā)病年齡比同期住院BCR/ABL融合基因陰性組年長，且發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)高于BCR/ABL融合基因陰性組。16 例免疫分型均為B細(xì)胞型，5 例伴有髓系表達(dá)。15 例行染色體檢查，3 例伴有次要染色體異常，均為亞二倍體。BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后差，依靠化療，5 年無事件生存率僅20%～30%，是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在取得CR1后行匹配的造血干細(xì)胞移植是此型的主要治療選擇，5 年EFS可達(dá)到50%～60%[2]。本研究中16 例因條件限制均未行骨髓移植治療，給予高危方案化療，3 年EFS為20%。近年來資料表明強(qiáng)化療+酪氨酸激酶抑制劑可成為BCR/ABL融合基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病治療的選擇。美國COG AALL0031方案將伊馬替尼應(yīng)用于兒童ph+ALL的治療，取得3 年EFS(88±11)%，長期生存率的研究仍在觀察中[8]。本研究中有8 例口服伊馬替尼治療，均為不規(guī)律治療，其療效有待進(jìn)一步總結(jié)。兒童BCR/ABL陽性急性淋巴細(xì)胞白血病為兒童高危型白血病，化療療效差。伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于兒童BCR/ABL陽性急性淋巴細(xì)胞白血病治療評(píng)價(jià)還有待今后進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：張紅)

BCR/ABL gene positive childhood acute lymphoblastic leukemia：report of 16 cases

LU Haiyang，HAO Guoping

(Shanxi Children′s Hospital，Taiyuan 030013，China)

Objective：The study was purposed to analyze the clinical and genetic features，therapeutic response and prognosis of childhood acute lymphoblastic leukemia with BCR/ABL fusion gene transcript and to guide clinical practice.Methods：A total of 100 patients with limb fractures were enrolled in the study from September 2012 to December 2015.The patients were divided into two groups according to the intervention group：routine group and conventional group (n=50).The conventional group was given routine functional exercise intervention，the conventional group on this basis to give early passive functional intervention.The quality of life was assessed by the activities of daily living(ADL).The follow-up period was 6 months.The activity of the elbow，ulnar joint，knee joint and the quality of life before and after the intervention were observed.Results：Compared with BCR/ABL negative，BCR/ABL positive pediatric acute lymphoblastic leukemia patients had older age and higher white blood cell counts.All of 16 cases were B immunology.8 of 15 patients had normal chromosome，4 had philadelphia chromosome，3 had secondary aberrations.All of 16 cases received chemotherapy of high risk scheme.Compared with BCR/ABL negative ALL on the rate of CR on day 15，the MRD on day 33 and 3 months(P<0.05).Follow-up period was 1～79 months，the 3 years event free survival was 20%，on the contrary，82% in BCR/ABL negative pediatric acute lymphoblastic leukemia patients.Conclusion：BCR/ABL positive pediatric acute lympholastic leukemia patients have older age，higher white blood cel，poor prognosis The advantage of tyrosine kinase inhibitor to BCR/ABL gene positive childhood acute lymphoblastic leukemia still need study.

BCR/ABL fusion gene transcript；acute lymphoblastic leukemia；children

1671-8631(2017)05-0323-04

〔1〕本項(xiàng)目為山西省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(項(xiàng)目編號(hào)：201301037)

R725

B

2016-09-14

*本文通訊作者：郝國平