張艷霞， 鄭 儀， 黃 朔， 岑雨櫻， 劉靜怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 銘， 馬滌輝

短篇與個案報告

遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體發(fā)育不良伴SPG11基因突變1例報道并文獻復習

張艷霞， 鄭 儀， 黃 朔， 岑雨櫻， 劉靜怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 銘， 馬滌輝

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一組具有高度臨床特征和遺傳異質性的神經系統(tǒng)變性疾病[1]，分為單純型及復雜型。遺傳性痙攣性截癱伴胼胝體發(fā)育不良(hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum，HSP-TCC)屬于復雜型HSP，在臨床上極為罕見，至今國內外只報道了20余個家系[2]?，F(xiàn)將1例遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體發(fā)育不良伴SPG11c. 5687-5691del/c. 751C>T突變病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，24歲，因進行性走路不穩(wěn)4年余，于2016年9月17日入院。入院前4年余無明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，跑步時偶有絆倒，癥狀進行性加重，伴進行性言語含糊不清，語速減慢，偶有飲水嗆咳、吞咽困難。既往：幼年學習成績欠佳，耐力活動欠佳，未婚，否認父母近親結婚史，否認家族中有類似病變。入院查體：神清，構音障礙，計算力、定向力稍差；雙側眼球各方向活動靈活，向左凝視時偶可見水平眼震，雙側咽反射減弱；走路不穩(wěn)，剪刀步態(tài)，雙上肢肌力5級，肌張力正常，腱反射活躍，Hoffmann征(-)，雙手大小魚際未見萎縮；雙下肢肌力4級，近端較遠端差，輕度肌肉萎縮，未見肌束顫動；雙下肢肌張力增高，腱反射亢進，踝陣攣()，雙側Babinski征陽性。痛覺檢查正常，左側音叉振動覺稍減退；雙側指鼻試驗穩(wěn)準；雙側跟膝脛試驗不能配合，昂伯氏征(-)；無項強。輔助檢查：肌酸激酶：450.7 U/L，肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶等未見異常；頭部MRI：雙側側腦室周圍白質改變，考慮脫髓鞘，胼胝體細小及腦溝、腦裂、透明隔增寬(見圖1)；肌電圖：上下肢神經源性損害；脊柱MRI：胸髓變細(見圖2)；記憶量表：MMSE：總分28分；(≥27分正常)；MoCA：總分23分(≥26分正常)；CDR：0分，正常。綜上，患者高級智能輕度異常；送檢基因檢測(父親車禍去世，母親身體不好，故抽取患者及爺爺血液)結果回報：患者SPG11基因c. 5687-5691del的雜合核苷酸變異，該改變導致第1896號氨基酸Arg開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第8個氨基酸終止，為移碼突變；c. 751C>T(編碼區(qū)第751號核苷酸由C轉變成T)的雜合核苷酸變異，該變異導致編譯第251號氨基酸Gln的密碼子轉變?yōu)榻K止密碼子(p. Gln251Ter)，從而使肽鏈合成提前終止，為無義變異(見圖3)?；颊郀敔斏鲜鑫稽c均未見異常。

圖1 頭部MRI(冠狀位T2WI/軸位T1WI)：雙側側腦室周圍白質改變，考慮脫髓鞘，胼胝體細小及腦溝、腦裂、透明隔增寬

圖2 脊柱MRI(矢狀位T1WI)：胸髓變細

圖3 基因檢測發(fā)現(xiàn)SPG11基因突變位點

2 討 論

HSP是一組具有高度臨床和遺傳異質性的神經系統(tǒng)變性疾病[1]，以緩慢進展的雙下肢痙攣性截癱和無力為主要臨床特點，病理特點為皮質脊髓束及后索的軸突纖維退行性變。國外流行病學調查估計患病率為2～9.6/10萬[3]。我國目前尚無流行病學調查。根據遺傳方式不同，HSP可分為常染色體顯性(autosomal dominant，AD)遺傳、常染色體隱性(autosomalrecessive，AR)遺傳、X連鎖隱性(X-linked recessive，XR)遺傳；根據臨床表現(xiàn)不同，HSP可分為單純型和復雜型；單純型表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的雙下肢痙攣性截癱和無力，伴有膀胱功能障礙及輕度下肢震動覺減退；復雜型除了上述表現(xiàn)外還伴有其他系統(tǒng)的損害，如癲癇、智力損害、癡呆、肌萎縮、共濟失調、視網膜色素變性、錐體外系損害、周圍神經病變等。

HSP-TCC屬于復雜型HSP的一種，其診斷標準為：(1)遺傳方式符合常染色體隱性遺傳；(2)臨床表現(xiàn)緩慢進展的痙攣性截癱和智能低下；(3)頭部MRI顯示胼胝體變薄；(4)脊髓、大腦MRI和實驗室檢查排除其它疾病[2]。2015年Li等研究[4]提示SPG11是中國HSP-TCC的主要原因，但仍尚需進一步研究調查HSP的遺傳致病機制；SPG11基因突變占常染色體隱性遺傳HSP-TCC的41%～77%，自SPG11致病基因的識別以來，已經有超過120種描述HSP的不同基因突變，轉移或無義突變是SPG11中最常見的類型。因此，尚沒有發(fā)現(xiàn)突變熱點[5]。根據以往研究，HSP SPG11突變引起的早期發(fā)病的特點是進行性痙攣步態(tài)，認知障礙和胼胝體發(fā)育不良。

根據病史調查，該患雙親排除了近親婚配，具體遺傳史不詳(因父親已逝，母親不配合，無法確認基因表型)，基因檢測結果回報SPG11基因存在基因突變，包括無義突變及移位突變。根據患者病史、病情及輔助檢查，考慮其為常染色體隱性遺傳的SPG11型遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體營養(yǎng)不良患者。

目前已經發(fā)現(xiàn)的SPGll基因多態(tài)約300余個，推測已發(fā)現(xiàn)的致病性SPG11基因位點突變的機制為突變導致產生了截短的pataesin蛋白，導致了spatacsin蛋白的生理功能喪失[6]。本病例中SPG11基因c. 5687-5691del的雜合核苷酸變異，為移碼突變；c. 751C>T(編碼區(qū)第751號核苷酸由C轉變成T)的雜合核苷酸變異，為無義變異。上述改變均可能導致蛋白質功能受到影響。SPG11基因很大及其頻譜很寬[7，8]，包括40個外顯子和跨越101個堿基突變[7]。突變的形式分布于整個SPG11基因，且只有少數的基因突變報告了不止一次[4]。本報道中的基因變異位點及致病性均未見文獻報道。

2015年 Li等研究[4]提示即使患者沒有家族史，也可以因基因突變出現(xiàn)典型的進行性下肢截癱、認知障礙及其他復雜功能受損的癥狀。HSP屬遺傳異質性疾病，很難根據臨床癥狀來明確哪些基因位點突變所導致的上述臨床癥狀及該患是否與基因位點改變相關[4]。目前HSP的發(fā)病機制仍不清楚。國內外通過對遺傳性痙攣性截癱家系的研究來發(fā)現(xiàn)新的基因和新的突變，進而研究致病基因與蛋白質的功能，以便進一步闡明遺傳性痙攣性截癱的致病機制，從而為此類疾病的防治奠定基礎。本報道中SPG11的基因突變位點及致病性尚無報道，特報道該病例。

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2017-01-30；

2017-03-20 作者單位：(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

馬滌輝，E-mail：dihuima@126.com；董 銘，E-mail：neuromdong@163.com