嚴國森+雷桅

【摘要】 慢性低氧可使肺動脈內皮細胞（PAEC）及肺動脈平滑肌細胞（PASMC）損傷而發(fā)生炎癥反應并誘導低氧相關增殖信號通路激活， 表現(xiàn)為肺動脈內皮及平滑肌細胞增殖、遷移、分化、抑制凋亡， 以肺小血管細胞增殖、管壁增厚、管腔閉塞及胞外基質增多為特征， 在低氧肺動脈高壓肺血管重構的發(fā)生發(fā)展有重要作用， 而對其調控的miRNA可能是新的治療手段。

【關鍵詞】 低氧；肺動脈高壓；機制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.14.109

肺動脈高壓（PAH）是一種高度惡性的慢性進行性血管病， 發(fā)病時PASMC增殖， 引起肺血管肥厚， 導致肺血管阻力增加， 最終右心衰竭， 甚至死亡。慢性缺氧可引起肺動脈內皮損傷和功能紊亂， 誘導炎癥反應， 進一步引起肺血管的收縮和PASMC異常增殖， 促進了PAH形成。有研究表明[1]， 肺血管的重構是引起低氧性PAH特征性病理改變的首要因素。因此， 維護肺動脈細胞增殖和凋亡之間的平衡， 延緩甚至逆轉肺血管重構， 已成為治PAH的重要目標。

1 PAH發(fā)生發(fā)展中炎癥反應有著重要的作用

炎癥是PAH的一個重要病理特征， 表現(xiàn)為炎性細胞對肺血管浸潤， 包括T和B 淋巴細胞。T細胞參與炎癥啟動與維持， 提示其可能對PAH發(fā)病機制有作用。通過基因敲除重組激活基因1（RAG1）， 小鼠右心室收縮壓和動脈重構顯著降低。同時重組激活基因1缺陷（RAG1 -/-）小鼠接受T17輔助細胞處理后， 可發(fā)展成PAH[2]。可以預見， T17輔助細胞的抑制劑的發(fā)展， 可能會成為抑制肺血管重構進而抑制PAH的新手段。

炎癥中產生的胞內活性氧（ROS）通過改變細胞增殖和細胞內的變化促進PAH發(fā)生發(fā)展。小鼠缺氧處理后右心室收縮壓增加， 右心室肥大， 肺組織中ROS增加[3]。白藜蘆醇被證明具抗炎和抗氧化應激。實驗表明白藜蘆醇可顯著抑制PASMC增殖并緩解大鼠心室收縮壓升高和肺動脈重構。白藜蘆醇抑制HIF-1α表達和肺動脈周圍炎性細胞浸潤， 并降低ROS的產生[4]。由上述內容可知， 低氧導致肺血管炎癥浸潤， 白藜蘆醇可通過抗炎和抗氧化來抑制肺動脈平滑肌的增殖， 進而抑制PAH。

2 HIF-1α在PAH中的重要作用

HIF-1由α和β兩個亞基構成， HIF-1為氧調控蛋白， 對氧濃度變化異常敏感， 所以被稱作“缺氧基因表達開關”[5]。缺氧可造成大量內源性細胞因子失衡、一氧化氮（NO）釋放異常等， 造成肺血管收縮和舒張失衡， 進而導致肺血管重構， 最終形成PAH。有研究表明， HIF-1α對于低氧PAH形成有重要作用， 持續(xù)缺氧可致大鼠PAH的形成， 在低氧誘導的PAH模型證實：低氧刺激后肺動脈壓力明顯升高， HIF-1α蛋白在肺動脈中表達明顯增加， 表明HIF-1α的過表達可能在PAH形成起到重要的作用[6]。HIF-1α可促進PASMC的收縮和細胞活性， 在PAH的的患者中， PAEC中的HIF-1α的表達量也是增加的[7]。

3 增殖相關信號通路被激活導致肺血管重構

Rho家族屬于GTP酶超家族， RhoA 可激活下游靶分子Rho激酶， 進而調節(jié)細胞收縮、分化、遷移、凋亡、增殖等生物學功能和行為。RhoA/Rho激酶信號通路在COPD引起的PAH中發(fā)揮顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH時血清應答因子（SRF）及其mRNA表達上調， 細胞增殖的增加， 細胞凋亡有明顯抑制作用， 同時沉默SRF后得到相反效果；SRF基因敲除后則可降低PAH發(fā)生[8]。SRF / EGR-1通路激活增加PASMC增殖并抑制凋亡， 導致PAH的發(fā)生發(fā)展。這可為日后在治療PAH治療上提供了新渠道。

在細胞的增殖、分化的過程中EGFR信號通路發(fā)揮重要作用。低氧會使人肺微血管的增殖內皮細胞增殖， 需EGFR介導的細胞外信號調節(jié)激酶ERK激活， ERK表達上調， 在使用EGFR抑制劑和ERK通路抑制劑后可明顯抑制[9]。由上可知， 激活增殖相關信號通路確實可導致肺血管重構。

4 凋亡被抑制在PAH進展擔任重要角色

細胞凋亡是生物體內新陳代謝重要生理過程， 表現(xiàn)為PASMC減少， 抑制血管重構， 進而降低肺動脈壓。PASMC過度增殖和凋亡減少， 肺血管管壁增厚、縮窄， 進而PAH。Bcl-2 是目前已知最重要的細胞凋亡調控因子， 并在凋亡調節(jié)信號通路中擔任重要角色。研究表明缺氧誘導血清反應因子的上調參與了其下游的Bcl-2凋亡效應， Bcl-2上調隨著SRF增加而增加， 在使用SRF的siRNA后SRF和PBcl-2蛋白表達明顯抑制；SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA顯著降低低氧PASMC活力， 增強細胞凋亡[10]。這表明Bcl-2被抑制會促進肺血管重構， SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA或許會成為抑制PAH新的途徑。

5 miRNA在調控PAH中發(fā)揮重要作用

PAH特點是PASMC過度增殖進而肺小動脈閉塞重構， 目前沒有有效方法治療PAH[11]。在慢性缺氧誘導下miR-143 / 145基因敲除小鼠肺動脈壓力得到有效抑制[12]， 表明miR-143 / 145基因在低氧性PAH發(fā)生發(fā)揮重要作用。

新生兒持續(xù)性PAH是一種臨床綜合征， 表現(xiàn)為血管內外膜厚度增加。研究用肺組織microRNA芯片分析miRNA影響細胞轉化的作用。在低氧條件下， 肺血管內皮細胞的mir-126a-5p表達量增加， 同時其平滑肌肌動蛋白α表達增加。同時發(fā)現(xiàn)PI3K p85和Akt比對照組表達上調[13]。由上可知， mir-126a-5p參與調節(jié)了PAH中的PI3K/Akt信號通路。

6 小結

綜上所述， 在PAH的發(fā)生發(fā)中， 有眾多影響因素和機制， 大部分研究側重低氧誘導細胞增殖、血管再生與重構、動脈狹窄、調控因子變化等， 隨著未來對PAH機制的進一步研究與實踐， 對新的治療靶點、干預手段的探究， 診治PAH就會取得突破性進展， 進一步降低PAH發(fā)生率及死亡率。

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[收稿日期：2017-03-10]