裴 穎

（上海貝美醫(yī)藥科技有限公司，上海 201611）

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魯比前列酮合成工藝研究

裴 穎

（上海貝美醫(yī)藥科技有限公司，上海 201611）

魯比前列酮作為迄今為止在瑞士唯一獲準(zhǔn)長(zhǎng)期治療慢性特發(fā)性便秘的一個(gè)處方藥，具有發(fā)揮效能比較迅速，療效明顯的優(yōu)點(diǎn)。而且做為前列腺素類藥物，魯比前列酮的合成不但可以指導(dǎo)其它該類藥物的合成工藝，還有利于開(kāi)發(fā)前列腺素的新型藥物。本文在參考大量有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選取六條有代表性的合成路線進(jìn)行分析，列舉了每條路線的主要步驟及優(yōu)缺點(diǎn)，為魯比前列酮進(jìn)行進(jìn)一步合成工藝優(yōu)化提供依據(jù)。

魯比前列酮；抗便秘藥物；合成工藝

魯比前列酮（英文名：lubiprostone）在美國(guó)市場(chǎng)上市，是第一個(gè)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的化學(xué)類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準(zhǔn)在瑞士治療長(zhǎng)期慢性特發(fā)性便秘的一種處方藥[1]。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥性發(fā)生率低，同時(shí)還具有劑量小的優(yōu)點(diǎn)。

魯比前列酮（見(jiàn)圖1）屬于前列腺素類的藥物。前列腺素是一類重要的內(nèi)源性天然產(chǎn)物，其具有多重生物活性。其對(duì)人體的毒性小，服用微量就能夠發(fā)揮出各種生理作用[2]。因此，其在藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)及生物學(xué)方面都引發(fā)廣泛關(guān)注。魯比前列酮結(jié)構(gòu)主要為具有五元脂肪環(huán)、帶有兩個(gè)側(cè)鏈的20個(gè)碳的酸。其中五元環(huán)上含有多個(gè)手性碳原子和兩個(gè)側(cè)鏈，這些手性碳原子分別控制各個(gè)手性中心的構(gòu)型，致使立體選擇性合成難度較大。

圖1 魯比前列酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式

本文參考大量文獻(xiàn)，簡(jiǎn)單介紹幾種典型的合成工藝路線，希望對(duì)于研究和改進(jìn)魯比前列酮及前列腺素的合成工藝有所幫助。

1 路線一（見(jiàn)圖2）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化芐，NaH，THF；（3）四丁基氟化銨，THF；（4）草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二異丁基氫化鋁，二氯甲烷；（7）叔丁醇鉀，THF；（8）Dess-Martin氧化劑，二氯甲烷；（9）10%鈀碳，H2，二氯甲烷。

總收率21.3%。收率高，步驟也不長(zhǎng)，屬于較優(yōu)路線。就是昂貴的ω鏈過(guò)早引入，在后面的合成步驟中損失過(guò)大。

2 路線二（見(jiàn)圖3）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，二氯甲烷，溴化芐；（6）THF，四丁基氟化銨；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnCl2，NaOH，THF；（9）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

合成步驟不長(zhǎng)，但總收率只有16.7%，略偏低。

3 路線三（見(jiàn)圖4）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，乙腈，溴化芐；（6）二氯甲烷，二氫吡喃，對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化銨；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（9）一水合氫氧化鋰，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化劑；（12）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

比路線二多了兩步反應(yīng)，一是上THP（四氫吡喃）保護(hù)基，另一步就是脫THP保護(hù)。其原意應(yīng)該是防止環(huán)上裸露羥基被氧化成羰基，以免在后面縮合下側(cè)鏈的Wittig反應(yīng)中產(chǎn)生新的雜質(zhì)。但實(shí)際情況是其在縮合下側(cè)鏈的Wittig反應(yīng)中收率非常低。

4 路線四[3-4]（見(jiàn)圖5）

（1）甲苯，對(duì)甲氧基苯甲醛二甲縮醛，對(duì)甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，雙（三甲硅基）氨基鈉；（4）丙酮，碳酸鉀，溴化芐；（5）二異丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫絡(luò)合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）異丙醇，5%鈀碳，H2。

總收率（以Corey二醇為起始原料計(jì)算）21%。以Corey二醇[5]為起始原料的路線只有7步，且接下ω鏈在倒數(shù)第二步，避免了昂貴的ω鏈在多步合成過(guò)程中的浪費(fèi)，成本得到最大優(yōu)化。

該文獻(xiàn)的最大特點(diǎn)是Corey二醇一步法上保護(hù)基，并在DIBAL-H還原中能選擇性脫掉伯醇的縮醛保護(hù)。

[1] 馬培奇.瑞士批準(zhǔn)魯比前列酮長(zhǎng)期治療慢性特發(fā)性便秘[J].上海醫(yī)藥.2010,31(1):15.

[2] 侯英偉,孫宏斌.前列腺素類化合物化學(xué)全合成研究現(xiàn)狀[J].藥學(xué)進(jìn)展.2009,33(9):408-414.

[3] 梅三林,劉 勇,潘 新,夏有友,王朝東.魯比前列酮或其中間體的制備方法:CN103058907B[P].2016-4-24.

[4] 張 健,俞蔣輝,王潤(rùn)卿,錢智理.一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法:CN105985309A[P].2016-10-5.

[5] Henschke Julius P,Liu Yuanlian,Xia Lizhen,Chen Yungfa.Processes for preparation of Lubiprostone: JP2015/120693 A [P].2015-7-2.

圖 2合成路線一

圖 3合成路線二

圖4 合成路線三

圖5 合成路線四

本文編輯：趙小龍

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ISSN.2095-8242.2017.020.3936.02