西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效與安全性

劉 穎

西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效與安全性

劉 穎

目的 觀察西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)的療效及安全性。方法 選擇我科血液凈化中心進(jìn)行維持性治療的19例患者，血全段甲狀旁腺素(Intact parathyroid hormone，iPTH)≥600 pg/mL，根據(jù)iPTH水平使用帕立骨化醇和西那卡塞治療，共觀察12周。分別于治療前及治療后第2、4、8、12周測定患者的iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，AKP)水平。結(jié)果 治療后第2周，19例患者的血清iPTH水平開始下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。從治療后第4周開始，iPTH水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后第12周時，下降至(841.78±730.17) pg/mL。治療后，血鈣水平顯著降低(P<0.05)。治療前后AKP、血磷、鈣磷乘積水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中，患者耐受性良好。結(jié)論 西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療維持性血液透析患者SHPT安全、有效。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；血液透析；帕立骨化醇；西那卡塞

0 引言

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)為慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的主要并發(fā)癥，常引起鈣磷代謝紊亂，繼而導(dǎo)致骨痛、皮膚瘙癢、軟組織及血管鈣化，為不良預(yù)后重要因子，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1]。目前，SHPT患者通過低磷飲食、充分透析、應(yīng)用磷結(jié)合劑及活性維生素D等一系列措施控制病情進(jìn)展[2]。部分患者由于治療不規(guī)范、難以糾正高磷血癥進(jìn)展為難治性SHPT[3]。帕立骨化醇為選擇性維生素D受體激動劑，特異性抑制甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)的合成和分泌，對腸道維生素D受體作用較小，減少腸道對鈣、磷的吸收[4]。西那卡塞是一種鈣敏感受體激動劑，不僅可以抑制PTH的合成和分泌，同時具有降低血鈣、血磷的效果[5]。本文探討西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者SHPT的臨床療效及安全性，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年3月至2017年3月在我院第一血液凈化中心維持性血液透析的SHPT患者19例，男11例，女8例，所有患者均采用高通量透析，3次/周，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，平均年齡(52.72±12.54)歲，透析齡(67.41±43.76)個月；原發(fā)性腎小球腎炎9例，糖尿病腎病7例，藥物性腎損傷1例，原因未明 1 例，多囊腎1例。19例患者均存在甲狀旁腺增生。入選者符合下述要求：①用藥前已行規(guī)律血液透析治療2個月以上，透析頻率為每周3次，且預(yù)計用藥期間繼續(xù)行血液透析治療；②血液透析前iPTH水平≥600 pg/mL；③2周內(nèi)未使用維生素D制劑及影響骨代謝的藥物。排除嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、嚴(yán)重感染、對藥物不能耐受或過敏、預(yù)期壽命短于6個月的患者，以及孕期、哺乳期女性或進(jìn)入研究后6個月內(nèi)計劃懷孕的女性。

1.2 研究方法 所有患者均使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣濃度≤1.5 mmol/L，帕立骨化醇[勝普樂?Zemplar，美國艾伯維(AbbVie)公司，注射針劑，規(guī)格：1 mL∶5 μg]，采用起始劑量0.08 μg/kg，每次透析結(jié)束前30 min透析管路給藥，3次/周；西那卡塞[蓋平?REGPARA?，協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司，片劑，規(guī)格：25 mg]首次劑量 25 mg/d；每4周復(fù)查血清鈣、磷、PTH，依據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

1.3 生化指標(biāo)及檢測方法 檢測患者治療前及治療后2、4、8、12周血清Ca、P、iPTH、AKP及不良事件發(fā)生。所有標(biāo)本采集透析當(dāng)日清晨空腹血液，血清Ca、P及AKP均采用全自動分析儀檢測，iPTH測定采用放免分析法。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血鈣、血磷及鈣磷乘積變化 治療后2、4、8、12周，19例患者血清鈣水平顯著降低(P<0.01)，血清磷水平、鈣磷乘積在整個治療期間平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 治療前后血鈣、血磷及鈣磷乘積水平的變化(n=19)

2.2 血清iPTH及AKP水平比較 治療后2、4、8、12周，iPTH 水平顯著降低(P<0.01)；治療后AKP水平較治療前下降，但各檢測時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 治療前后血清iPTH及AKP水平的變化(n=19)

2.3 臨床癥狀與不良事件比較 治療前3例不安腿患者完全緩解，19例有瘙癢癥狀患者中12例完全緩解，3例骨痛患者中1例完全緩解。至觀察結(jié)束時，5例患者胃腸道不適，上述患者均無因不良反應(yīng)終止用藥者。

3 討論

隨著人口老齡化和相關(guān)疾病譜改變，如高血壓、糖尿病及肥胖等發(fā)病率逐年增加，慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)患病率也進(jìn)行性增加。其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是CKD患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨著殘腎功能逐漸喪失，SHPT發(fā)病率進(jìn)行性上升[6]。CKD 1期和2期患者的SHPT患病率約為20%，CKD 3期增加至40%左右，CKD 5期及進(jìn)入腎臟替代治療患者中發(fā)病率可達(dá)70%以上[7]。

SHPT的發(fā)生發(fā)展，可導(dǎo)致機體多系統(tǒng)、多臟器衰竭，如骨脆性增加，骨營養(yǎng)不良，軟組織及血管鈣化，使骨折及心血管事件風(fēng)險增加，醫(yī)療開支增多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。目前，國內(nèi)外對SHPT治療及iPTH達(dá)標(biāo)率尚不理想，根據(jù)2011-2014年我國血液透析患者在線登記結(jié)果統(tǒng)計，以血磷1.13～1.78 mmol/L、iPTH 150～300 pg/mL為達(dá)標(biāo)值，僅有33%患者血磷達(dá)標(biāo)，24%患者iPTH達(dá)標(biāo)[8]。因此，合理有效診治SHPT對改善終末期腎臟病患者預(yù)后至關(guān)重要。

目前，治療SHPT的傳統(tǒng)方法主要包括限磷飲食、應(yīng)用磷結(jié)合劑及活性維生素D[9]。最新對SHPT發(fā)病機制的研究表明，由于腎功受損，血磷清除減少，循環(huán)成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)代償性增加，促進(jìn)尿磷排泄及抑制腎臟活性維生素D，并與Klotho蛋白共同作用于甲狀旁腺，增加鈣敏受體表達(dá)，以調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷及PTH平衡。隨著腎小球濾過率下降，F(xiàn)GF-23在體內(nèi)逐漸蓄積并產(chǎn)生抵抗，最終出現(xiàn)PTH矯枉失衡[10]。隨著磷結(jié)合劑和活性維生素D的應(yīng)用，SHPT病程得到有效的控制。但是部分患者因為高鈣、高磷、高PTH，活性維生素D應(yīng)用受到了限制。

帕立骨化醇為新型選擇性維生素D受體激動劑，能有效抑制iPTH合成和甲狀旁腺增生，對腸道鈣吸收及骨鈣動員的作用僅為骨化三醇的1/10，且不影響成骨細(xì)胞的活性。與其他非選擇性活性維生素D相比，帕立骨化醇通過有效降低iPTH、降低高鈣血癥發(fā)生率、提高長期存活率、延緩CKD進(jìn)展顯示其獨有的優(yōu)越性[11-12]。雖然帕立骨化醇促進(jìn)腸道鈣吸收及骨鈣動員的作用只是骨化三醇的10%，與其他類型活性維生素D相同，仍有高磷、高鈣風(fēng)險，且與劑量相關(guān)[11]。

西那卡塞為新型擬鈣劑，通過變構(gòu)激活甲狀旁腺細(xì)胞鈣敏感受體抑制iPTH分泌[13]。已有研究證實，西那卡塞能有效降低MHD患者iPTH水平，改善血管及軟組織鈣化[14]，因其良好的治療效果稱為內(nèi)科藥物性PTX，極大程度降低了MHD患者外科手術(shù)例數(shù)[15]。應(yīng)用西那卡塞過程中，發(fā)現(xiàn)血清鈣明顯降低，部分SHPT患者因嚴(yán)重低鈣調(diào)整西那卡塞劑量甚至停藥[16]。

在12周的隨訪過程中，我們將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療MHD患者SHPT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHD患者血清iPTH水平在治療后開始下降，隨著治療的進(jìn)行，下降趨勢更為明顯。同時未見患者出現(xiàn)持續(xù)高鈣血癥；聯(lián)合用藥治療1個月，血清鈣進(jìn)行性降低，無嚴(yán)重高鈣(血清鈣>2.85 mmol/L)血癥發(fā)生；這與文獻(xiàn)研究結(jié)果相似[17]。而血磷及鈣磷乘積的水平一直保持相對平穩(wěn)，降低了轉(zhuǎn)移性鈣化的幾率，保證了治療的延續(xù)性。整個觀察期間患者血清AKP水平呈下降趨勢，因血清AKP 水平與死亡風(fēng)險正相關(guān)[18]，AKP水平下降可能提示MHD患者從中受益。一項大型觀察性研究納入了1 313例患者，應(yīng)用帕立骨化醇治療SHPT 6個月，結(jié)果顯示，患者iPTH水平明顯下降，血鈣、血磷及鈣磷乘積在治療前后保持穩(wěn)定，血清AKP水平明顯下降[19]。本研究中，患者血清AKP水平較治療前有所下降，但差異不明顯，可能與觀察例數(shù)較少、時間較短有關(guān)。

總之，應(yīng)用帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療MHD患者SHPT，不僅能顯著降低血清iPTH水平，且無顯著高鈣血癥、高磷血癥及心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生，是一種安全、有效的治療方法，有廣泛的臨床應(yīng)用前景。但帕立骨化醇和西那卡塞在我國上市時間短，價格昂貴，針對我國人群相應(yīng)臨床隨機對照研究少，入組的樣本量偏少，尚需大型的臨床研究進(jìn)一步驗證其藥物療效及安全性。

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Clinical study of paricalcitol and cinacalcet for treatment of secondary hyperparathyroidism in maintenance hemodialysis patients

LIU Ying

(Department of Nephrology, Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To evaluate the efficiency and security of paricalcitol and cinacalcet in treating secondary hyperparathyroidism in maintenance hemodialysis(MHD)patients.Methods A total of 19 MHD patients with intact parathyroid hormone(iPTH)above 600 pg/mL were given paricalcitol and cinacalcet.The full course of the study was 12 weeks.Levels of serum iPTH,calcium,phosphorus and alkaline phosphatase(AKP) were tested before and after 2,4,8 and 12 weeks during the study period.Results The serum iPTH level was decreased slightly at 2nd week after treatment, there was no significant difference (P>0.05), and it was obviously decreased from the 4th week (P<0.05).The serum iPTH level was (841.78±730.17) pg/mL at 12th weeks (P<0.01). The serum calcium level was obviously decreased after treatment (P<0.05), but there was no significant difference in the levels of serum AKP, phosphorus and calcium phosphorus product before and after treatment (P>0.05).The tolerance of the patients was good during the treatment.Conclusion The treatment of paricalcitol and cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in MHD was effective and safe.

Secondary hyperparathyroidism；Hemodialysis；Paricalcito；Cinacalcet

2016-10-25

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎臟內(nèi)科，沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201706021