原琳，田軼倫，聶紹平

? 論著 ?

晝夜血壓節(jié)律異常對擴張型心肌病患者預后的影響

原琳1，田軼倫1，聶紹平1

目的 探討晝夜血壓節(jié)律對非缺血性擴張型心肌?。∟IDCM）的預后價值。方法 本研究連續(xù)登記了106例自2011年1月～2015年2月間于北京安貞醫(yī)院就診的NIDCM患者。根據(jù)夜間血壓下降程度（%NBPF），將所有患者分為3組：杓型組（%NBPF≥10）23例，非杓型組（0≤%NBPF＜10）61例，夜間血壓上升組（上升組）（%NBPF＜0）22例。 觀察比較患者一般情況，動態(tài)血壓監(jiān)測指標，并進行生存分析及探討晝夜節(jié)律性血壓模型的決定因素。結果 上升組的患者血清肌酐水平最高[杓型:（0.78 ±0.20）mg/dl vs. 非杓型組（0.85±0.21）mg/dl vs. 上升組（0.99±0.23）mg/dl；P=0.006]。在存活率分析上來看，夜間血壓上升患者心臟相關的死亡率最高（log-rank，P=0.001），是獨立的心臟相關死亡的預測因子（風險比，12.6；95%CI：1.76～253；P=0.01）。多變量分析顯示24 h尿（24h U-NE）去甲腎上腺素水平和血清肌酐水平中都是%NBPF獨立決定因子（調整后R2=0.20；24h U-NE，P=0.0001；血清肌酐，P=0.04）。結論 夜間血壓上升與非缺血性擴張型心肌病的不良預后有聯(lián)系，評價晝夜血壓節(jié)律簡況可能會對非缺血性擴張型心肌病患者風險分層有較好的幫助。

擴張型心肌??；動態(tài)血壓監(jiān)測；晝夜節(jié)律

血壓是最重要的臨床測量指標之一。高血壓是一種被明確建立的有關動脈粥樣硬化和心血管病的風險因子，而晝夜血壓節(jié)律異常也是一個已知的不良預測因子。正常的晝夜血壓節(jié)律類型被稱為“杓型”。一些患者表現(xiàn)出一種“鈍化”或“扁平”的夜間血壓（稱為“非杓型”），然而其他患者可呈現(xiàn)出一個血壓夜間上升超過日間血壓的情況（稱為“上升型”）。夜間血壓上升主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)活動亢進導致[1,2]，可能增加夜間壓力性利尿。有研究提出晝夜血壓節(jié)律異常機制是對日間血容量過量和利尿不足的代償[3]。

心力衰竭（HF）患者常存在血容量過量[4]，對心力衰竭患者治療的關鍵策略在于使交感神經(jīng)系統(tǒng)活動正?；痆5-7]。既往研究表明異常晝夜血壓節(jié)律與普通人群，高血壓患者，缺血性心臟病心力衰竭患者的心血管病事件風險提高有關[8-12]然而，對于非缺血性心肌?。∟IDCM）心力衰竭患者發(fā)生心血管病事件是否有關還尚不明確。本研究假設晝夜血壓節(jié)律正?；菍π牧λソ呒m正的有效標志，并進一步探討晝夜血壓節(jié)律對非缺血性擴張型心肌病患者的預后價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，連續(xù)登記自2011年1月～2015年2月于北京安貞醫(yī)院NIDCM患者106例。所有患者入院已檢查個體心力衰竭穩(wěn)定狀態(tài)，并行動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM），實驗室檢測，超聲心動圖。NIDCM被定義為存在左室射血分數(shù)（LVEF）低于50%，并有左室腔擴張，但不伴冠心病，心臟瓣膜病，或任何繼發(fā)性心肌病。通過病歷獲得患者信息，有規(guī)定用藥和包含高血壓，血脂異常，糖尿病，吸煙史等（表1）。

1.2 方法

1.2.1 動態(tài)血壓監(jiān)測和分類 應用非侵入性心電血壓監(jiān)護儀行動態(tài)血壓監(jiān)測，已驗證過準確性[13]。收縮期血壓（SBP）定義為睡眠期間最低SBP讀數(shù)和緊接在最低SBP之前和之后的2個讀數(shù)的平均值[14]。覺醒前和晨峰被定義為覺醒前（SBP，早晨SBP，如果有晨峰）減去波谷SBP（圖1）。根據(jù)指南，動態(tài)24 h高血壓，日間高血壓和夜間高血壓的定義分別為≥130/80，≥135/85和≥120/70 mmHg[3,15]（1 mmHg=0.133kPa）。根據(jù)血壓晝夜節(jié)律變化，將所有患者分為三組：杓型組23例（%NBPF≥10），非杓型組61例（0≤%NPBF ＜10）和上升組22例（%NPBF＜0）。

圖1 動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)的定義[實線波線表示杓型組患者的典型晝夜血壓分布。夜間SBP=睡眠期間最低SBP讀數(shù)的平均值（白色三角形）和緊接在最低SBP之前和之后的兩個讀數(shù)（黑色三角形）；覺醒前SBP=覺醒前2 h的平均SBP；早晨SBP=覺醒后2 h的平均SBP；覺醒前峰=覺醒前SBP-波谷SBP；晨峰=早晨SBP-波谷SBP]

1.2.2 實驗室檢測 患者休息20 min后，從肘前靜脈采集血樣。腎小球濾過率（eGFR）：Cockcroft-Gault公式Ccr=（140-年齡）×體重（kg）/72×Scr（mg/dl）或Ccr=[（140-年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（umol/L）] ，女性按計算×0.85[16]。

1.2.3 超聲心動圖 標準M模式和2維超聲心動圖，測量左室舒末內(nèi)徑即LVEF，評價心臟結構及功能。多普勒血流量和組織多普勒成像測量獲得符合美國超聲心動圖指南[17]。

1.2.4 隨訪 所有患者都進行定期隨訪并依照心力衰竭處理指南進行最佳醫(yī)學治療[18,19]。在隨訪期間，試圖提高所有的心臟保護劑，包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素受體拮抗劑（ARB），β受體阻滯劑（BB）和醛固酮受體拮抗劑（MRA），只要能耐受，均給予心臟保護劑的劑量。根據(jù)以前報道，賴諾普利10 mg，培哚普利4 mg和坎地沙坦8 mg被認為與依那普利10 mg相當[20,21]。 認為比索洛爾5 mg和依普利酮50 mg分別等同于卡維地洛25 mg和螺內(nèi)酯25 mg。

復合心血管病事件定義為心臟相關死亡，由于心力衰竭失代償引起的住院，惡性心律失常，急性冠狀動脈綜合征，卒中。心臟相關的死亡被定義為不因其他原因的猝死和因心力衰竭死亡。

1.3 統(tǒng)計學分析 連續(xù)變量以平均值±標準差表示，除非另有說明。組間連續(xù)變量的比較通過單因素方差分析，然后Scheffe檢驗或Kruskal-Wallis檢驗進行。通過χ2分析比較分類變量并表示為數(shù)量和百分比。使用Kaplan-Meier分析評估不良結果率，并通過對數(shù)秩檢驗在三個晝夜節(jié)律概況組中進行比較。進行Cox比例風險回歸分析以計算心血管事件的危險比和95%置信區(qū)間（CI）。多變量Logistic回歸分析檢測患者的異常晝夜血壓節(jié)律的決定因素。所有統(tǒng)計分析用JMP 10.0軟件進行。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特性 患者平均年齡為（53.1±12.8）歲。關于紐約心臟協(xié)會（NYHA）功能分類，102例（96.2%）患者為心功能Ⅰ級或Ⅱ級。在106例患者中，64例（60.4%）接受ACEI或ARB，67例（63.3%）接受BB，45例（42.5%）接受MRA。

61例（57.5%）患者血壓晝夜節(jié)律被分類為杓型，22例（20.7%）為上升型。每組的基線特征的比較總結在表1中。三組間無顯著差異。雖然血壓上升患者在超聲心動圖中具有較大左室舒末內(nèi)徑，但差異不顯著。至于實驗室測量，血清肌酐水平在血壓上升組中最高（P=0.006）。

2.2 ABPM 三組患者ABPM的參數(shù)已顯示在表2，所有組的日間SBP和舒張壓（DBP）根據(jù)當前的指導建議（≤130/80 mmHg）（杓型組，118/73 mmHg；非杓型組，115/77 mmHg；上升組，118/79 mmHg）無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。然而，在夜間SBP和DBP中，杓型組、非杓型組、上升組三組患者之間存在逐漸升高關系，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），夜間SBP在上升組中最高，在杓型組中最低。

2.3 生存分析 在平均1.7年的隨訪期間，共19例發(fā)生心血管事件，包括6例心臟相關的死亡，10例心力衰竭失代償引起的住院，2例惡性心律失常，1例急性冠狀動脈綜合征和1例中風（表3）。 1例患惡性心律失常的患者在心律失常事件發(fā)生后的1.3年發(fā)展為心源性死亡。Kaplan-Meier生存分析顯示，上升組患者的心臟相關死亡率顯著高于其他兩組（log-rank，P=0.001）（圖2a）。在所有6例心臟相關死亡中，5例在上升組中，1例在非杓形組中。而在杓型組中沒有心臟相關的死亡。而三組間復合心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（圖2b）。

表1 三組患者基線資料

表2 動態(tài)血壓監(jiān)測參數(shù)

本研究進行Cox比例風險分析，以評估心臟相關死亡的決定因素（表4）。單變量分析顯示，夜間血壓上升組患者，血肌酐和24 h尿去甲腎上腺素（24h U-NE）是重要的決定因素。在多變量分析中，調整血肌酐和24h U-NE水平后，夜間血壓上升是心臟相關死亡的獨立決定因素（危險比，12.6；95%CI：1.76～253；P=0.01）。

表3 不同晝夜血壓節(jié)律生存率分析

圖2 心臟相關的死亡（a）和復合心血管事件（b）的Kaplan-Meier生存曲線

2.4 晝夜節(jié)律性血壓模型的決定因素 進行%NBPF的多變量Logistic回歸分析以檢測106例患者的異常晝夜血壓節(jié)律的決定因素，24h U-NE水平是%NBPF的獨立決定因素（表5）。

表4 心源性死亡決定因素的Cox比例風險分析

表5 %NBPF單變量和多變量回歸分析

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是上升組患者的動態(tài)血壓監(jiān)測簡況和NIDCM患者的不良預后有所聯(lián)系。除此之外，血清肌酐水平和24 h尿樣去甲腎上腺素水平也是獨立的夜間血壓下降的決定因素。即使異常晝夜血壓節(jié)律模式被報道為普通人群，高血壓或缺血性心臟病的預后預測因素[10-12,22,23]，據(jù)我們所知，這是第一次報道晝夜血壓節(jié)律簡況對于NIDCM患者的預后價值。

3.1 晝夜血壓節(jié)律簡況是一種預后預測因素 本研究發(fā)現(xiàn)異常晝夜血壓節(jié)律簡況，尤其是上升組，這些NIDCM患者通常預后不佳，其心臟相關的死亡風險是杓型組和非勺型組的12.6倍。此外，血清肌酐和血漿去甲腎上腺素水平證明，上升組的簡況是一個獨立的心臟相關的死亡的預測因素。在本研究中，平均血漿BNP水平為（236±322）pg/ml，96%的受試者心功能NYHA分級為Ⅰ/Ⅱ級。這些數(shù)據(jù)表明，晝夜血壓節(jié)律簡況的評估對于風險分層是有用的，即使在無癥狀或輕度癥狀的NIDCM患者中也是如此。

上升組的平均夜間SBP和DBP分別為122和81 mmHg，略高于建議水平（120/70 mmHg）[3,15]。令人驚訝的是，在上升組中的20例患者（90%）被診斷為夜間高血壓。 相比之下，白天SBP和DBP在所有組中得到良好控制。這些結果表明NIDCM中的晝夜血壓概況不是由白天血壓水平確定的，而是由夜間血壓水平確定的。 事實上，以前報道的夜間血壓與靶器官損傷和不良心血管事件有關[8,10]。 因此，應更加注意夜間血壓，即使白天血壓讀數(shù)正常。

3.2 晝夜血壓節(jié)律簡況的分布 在本次研究中，53%受試對象被歸類為非勺型組和上升組。一個從前的研究發(fā)現(xiàn)，正常的人口被報道出非杓型組和上升組分別為27%和7%[22]。這些結果表明上升型在接受治療的NIDCM患者中并不少見。事實上，已經(jīng)報道過一個大比例的非杓型（32%）和上升型（21%）受試對象存在嚴重的心力衰竭和左室收縮功能障礙。Aquilante等[24]也證明僅通過家庭血壓監(jiān)測和不進行ABPM可能會低估心臟移植受者的血壓負擔。因此，臨床醫(yī)師應該認識到異常晝夜血壓節(jié)律簡況的高發(fā)病率來避免忽視NIDCM患者的夜間高血壓。

3.3 異常晝夜血壓節(jié)律簡況的病理生理學 大量報道晝夜血壓節(jié)律簡況的決定因素，包括年齡，肥胖和睡眠呼吸暫停綜合征[3,15,25,26]。尤其是高血容量，慢性腎病，交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進被認為是促進異常晝夜血壓節(jié)律簡況的主要因素[27-30]。根據(jù)報道，異常晝夜血壓節(jié)律簡況涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進和過度血鈉容量的代償性夜間高血壓。過高的血容量是心力衰竭和慢性腎病患者的主要病理生理機制。在本次研究中，血清肌酐水平是一個%NBPF的獨立決定因素。實際上，上升組患者中的eGFR為（63.2±18.0）ml/min·1.7 m2，由于腎上腺功能障礙導致的過量血量可能影響晝夜血壓節(jié)律簡況。正常受試者中，較高的交感活性增強了血壓的夜間下降[31]。據(jù)報道，在夜間給予α-阻滯劑可降低僅在非杓型組或上升組的夜間血壓，但在高血壓患者中不降低夜間血壓。該研究表明在具有正常晝夜血壓節(jié)律簡況的受試對象中，交感神經(jīng)活動對夜間血壓貢獻較小[32]。相比之下，我們發(fā)現(xiàn)NIDCM患者中，夜間血壓降低（較低的NBPF%）和交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進（更高的24h U-NE水平）的相關性減弱。此外，上升組具有最高的夜間SBP，即使上升組，杓型組，非杓型組在白天的SBP沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明，由于次優(yōu)的心力衰竭管理所造成的高血容量容易引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進，會推進NIDCM患者的夜間血壓和異常晝夜血壓節(jié)律簡況。

關于心力衰竭治療的改變，隨訪期間，96%的受試者被囑用BBs。然而，平均卡維地洛當量劑量（比索洛爾每5 mg被認為等同于卡維地洛25 mg）在所有患者中為（10.7±6.6）mg，在上升組中為（8.3±6.2）mg。這些數(shù)據(jù)表明通過ABPM的晝夜血壓節(jié)律簡況可以對NIDCM患者上調BBs至最佳劑量有幫助。

這研究中有至少兩點局限性應當被指出。首先是，這個研究由來自單一中心的小數(shù)量患者組成，因為本次研究包含了高度特異性和同質性的人群：所有患者都有NIDCM，并且所有人NYHA分級為Ⅰ或Ⅱ級。第二，我們在每個個體中僅僅進行一次ABPM。因此，晝夜血壓節(jié)律簡況的改變在隨訪中無法被探究。因此，根據(jù)治療情況，各種晝夜血壓節(jié)律簡況的圖像可能被改變。然而，我們的數(shù)據(jù)指出首診進行的晝夜血壓節(jié)律簡況的評估會對決定個體化的心力衰竭最佳治療很有幫助。在我們的研究結果更廣泛的被有NIDCM的心力衰竭患者接受前，我們需要更進一步的多中心的大數(shù)據(jù)量的患者。

在上升組中，異常晝夜血壓節(jié)律簡況呈現(xiàn)高流行，而且與心臟相關的死亡有所關聯(lián)。此外，幾乎全部的上升組患者都有夜間高血壓，即使他們的日間血壓被很好地控制。用ABPM的晝夜血壓節(jié)律簡況評估或許會對NIDCM患者的交感神經(jīng)活動的次優(yōu)抑制檢測有很大幫助。

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本文編輯：田國祥

Effects of abnormal circadian rhythm of blood pressure on prognosis of patients with dilated cardiomyopathy

YUAN Lin*, TIAN Yi-lun, NIE Shao-ping.*The Emergency & Critical Care Center, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China.

NIE Shao-ping; Email: spnie@126.com

Objectives An abnormal circadian blood pressure (BP) profile is considered a risk factor for cardiovascular disease. However, its significance in heart failure patients with nonischemic etiology is unknown. Herein, we investigated the prognostic value of a circadian BP profile in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy (NIDCM). Methods We enrolled 106 NIDCM patients (74 males, mean age 52.7 years). The percent nighttime BP fall (%NBPF) was defined using ambulatory BP monitoring as a percent decrease in mean systolic BP in nighttime from daytime. All patients were divided into three groups: dipper (%NBPF≥10), nondipper (0≤%NBPF＜10), and riser (%NBPF＜0). Results Riser patients had the highest serum creatinine levels (dipper, 0.78±0.20 mg/dl; non-dipper, 0.85±0.21 mg/dl; riser, 0.99±0.23 mg/dl; P=0.006). In survival analysis, riser patients had the highest cumulative cardiac-related deaths (log-rank, P=0.001), which was an independent predictor of cardiac related deaths (hazard ratio, 12.6; 95% confidence interval=1.76～253; P=0.01). Multivariate analysis revealed that the norepinephrine level at 24-hour collected urine (24h U-NE) and the serum creatinine level were independent determinants of %NBPF (adjusted R2=0.20; 24h U-NE, P=0.0001; serum creatinine, P=0.04). Conclusions The riser profile was associated with poor prognosis of NIDCM, which may reflect impaired sympathetic nervous system activity. Evaluating the circadian BP profile may be useful for risk stratification in NIDCM patients.

Dilated cardiomyopathy; Ambulatory blood pressure monitoring; Circadian rhythm

R542.2

A

1674-4055(2017)05-0545-05

國家國際科技合作專項(2015DFA30160);北京市醫(yī)管局重點醫(yī)學發(fā)展計劃(ZYLX201710);北京市科委綠色通道專項(Z141100006014057)

1100020 北京,首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心

聶紹平,E-mail:spnie@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.08