李興鳳，張興增，梁江久

? 論著 ?

非瓣膜性房顫患者華法林抗凝治療受限因素調(diào)研

李興鳳1，張興增1，梁江久2

目的 通過分析非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林抗凝現(xiàn)狀，篩選華法林臨床應(yīng)用受限因素。方法 入選聊城市人民醫(yī)院自2010年5月～2015年5月間住院及門診具有華法林抗凝適應(yīng)證的非瓣膜性房顫患者1403例，分為抗凝組和非抗凝組，其中抗凝組127例；非抗凝組1276例?？鼓颊叻譃檫_(dá)標(biāo)組、非達(dá)標(biāo)組及中途退出組。分析不同分組中文化程度、對疾病的認(rèn)知程度以及經(jīng)濟(jì)收入等變量因素，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果 患者個(gè)體素質(zhì)包括文化程度、對疾病的認(rèn)知程度以及經(jīng)濟(jì)收入情況是抗凝組與非抗凝組之間的影響因素（P＜0.05），且是達(dá)標(biāo)組與非達(dá)標(biāo)組及中途退出組的影響因素（P＜0.05）；定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）是影響達(dá)標(biāo)的因素；擔(dān)心出血是堅(jiān)持華法林治療的影響因素（P＜0.05）。結(jié)論 患者的個(gè)體素質(zhì)包括文化程度、對疾病的認(rèn)知程度以及經(jīng)濟(jì)收入是華法林臨床應(yīng)用的受限因素，亦是影響達(dá)標(biāo)的因素，定期監(jiān)測INR是影響達(dá)標(biāo)的因素，焦慮出血是華法林堅(jiān)持應(yīng)用的受限因素。

非瓣膜性房顫；抗凝；華法林；受限因素

心房顫動（房顫）在人群中發(fā)病率為1%～2%[1]，其中80歲以上人群患病率高達(dá)30%以上[2]。非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數(shù)，在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率約5%，是無房顫者的2～7倍[3]，因此房顫患者的抗栓治療成為臨床研究當(dāng)務(wù)之急。本研究對非瓣膜性房顫患者華法林抗凝臨床應(yīng)用的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查，分析出其臨床應(yīng)用受限的因素，使其能更好地發(fā)揮臨床效能，減少卒中發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入選聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科于2010 年5月～2015年5月間住院及門診需進(jìn)行抗凝治療的1403例非瓣膜性房顫患者，年齡29～91歲，平均年齡60.38±23.35歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均根據(jù)臨床癥狀、心電圖、超聲心動圖等確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜病；②甲狀腺功能亢進(jìn)；③精神疾病史；④腫瘤；⑤抗凝禁忌癥（慢性腎衰竭、出血疾病和出血傾向、嚴(yán)重貧血）；⑥嚴(yán)重的肝腎功能損傷；⑦妊娠。所有入選患者均經(jīng)本人或家屬知情同意，并簽署知情同意書。所有入選患者均所有患者經(jīng)CHA2DAS2-VASC評分后均≥2分，年齡＜65歲的孤立性房顫患者，女性性別不作為危險(xiǎn)因素[4]，患者均符合《2015中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范》的華法林應(yīng)用指征，其中進(jìn)行華法林抗凝的患者127例，年齡43～78歲，把參與研究的患者分為抗凝組和非抗凝組，抗凝組再分為達(dá)標(biāo)組、非達(dá)標(biāo)組和中途退出組。

1.2 疾病認(rèn)知程度 所有入選患者均進(jìn)行房顫相關(guān)知識教育培訓(xùn),包括對房顫本身的認(rèn)知、發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、服用華法林后檢驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的意義以及規(guī)范用藥、各種不良反應(yīng)的觀察等，以幻燈片形式進(jìn)行，反復(fù)連續(xù)進(jìn)行同一內(nèi)容幻燈片知識培訓(xùn)7次，進(jìn)行相關(guān)知識提問，以能回答正確率來進(jìn)行評定，正確率低于30%為不了解，正確率在30%～60%為部分了解，正確率超過60%為了解。

1.3 華法林抗凝強(qiáng)度 在應(yīng)用華法林治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0～3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低[5]，INR達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（TTR）＞60%的療效最佳[3]。本研究以INR2.0～3.0為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 華法林應(yīng)用劑量、調(diào)整及INR監(jiān)測頻率 本研究參與抗凝的患者住院治療患者首次應(yīng)用華法林者，給予華法林3 mg/d（3 mg/片，芬蘭生產(chǎn)），首日應(yīng)用同時(shí)聯(lián)合低分子肝素，低分子肝素聯(lián)用5～7 d后停用，繼續(xù)服華法林治療，5 d后測INR。5 d內(nèi)基本沒有INR超過達(dá)標(biāo)上限者，與楊帆等[6]報(bào)道相符。所有住院治療患者達(dá)標(biāo)時(shí)間在10～14 d左右，達(dá)標(biāo)值2.0～3.0。本研究達(dá)標(biāo)組達(dá)標(biāo)時(shí)間最短者為10 d，最長者為19 d，平均TTR 14 d。

所有患者在應(yīng)用華法林前均進(jìn)行INR監(jiān)測，INR達(dá)標(biāo)前5～7 d監(jiān)測1次，達(dá)標(biāo)后的4周內(nèi)7～10 d監(jiān)測1次，達(dá)標(biāo)穩(wěn)定后2～3周監(jiān)測1次，3～6月長期穩(wěn)定后患者可3～4周監(jiān)測1次，INR穩(wěn)定的患者最長可3個(gè)月監(jiān)測1次。

1.5 方法 觀察參與研究抗凝組和非抗凝組的臨床資料并進(jìn)行分析，找尋變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?？偨Y(jié)華法林用藥情況，依INR達(dá)標(biāo)情況把進(jìn)行華法林抗凝患者分為達(dá)標(biāo)組、未達(dá)標(biāo)組及中途退出組，對其臨床資料進(jìn)行分析，找尋華法林臨床用藥受限因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 127例患者INR達(dá)標(biāo)2.0～3.0并穩(wěn)定者50例，INR＜2.0者67例。127例抗凝患者中途退出者14例，皆因不能進(jìn)行定期監(jiān)測退出，1例因大出血后顧慮未再服用。中途退出組患者不再隨訪，其余患者無一例失訪。所有抗凝患者隨訪時(shí)間最長者6.85年，最短者11個(gè)月，平均隨訪時(shí)間3.2年，無一人失訪。栓塞發(fā)生2例，經(jīng)積極治療后遺有輕微肢體活動障礙，均為非達(dá)標(biāo)組及中途退出組患者。輕微出血8例，發(fā)生消化道大出血1例，出血發(fā)生率7.08%，嚴(yán)重出血發(fā)生率0.78%，與耿清峰等[7]報(bào)道相符?？偨Y(jié)患者的一般情況及臨床資料并對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 抗凝組與非抗凝組患者在年齡、性別、民族、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、血壓、心率等一般資料方面無顯著差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者臨床資料比較 隨文化程度升高，患者對疾病的認(rèn)知程度逐漸增加，不同文化程度抗凝組與非抗凝組對比， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；抗凝組與非抗凝組患者經(jīng)濟(jì)收入對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；兩組在房顫類型、經(jīng)食道超聲心動圖左房血栓發(fā)生率、左房云霧狀影以及CHA2DAS2-VASC積分方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表2）。

2.3 達(dá)標(biāo)組、未達(dá)標(biāo)組和中途退出組抗凝患者臨床資料比較 隨文化程度升高，達(dá)標(biāo)率逐漸增加，非達(dá)標(biāo)組及退出組逐漸降低，達(dá)標(biāo)組內(nèi)，高中以上者顯著多于小學(xué)至初中學(xué)歷者（P ＜0.05），且文盲或半文盲者比例最低，顯著低于前兩組（P＜0.05）；未達(dá)標(biāo)組高中以上者所占比例顯著低于小學(xué)至初中（P＜0.05），且文盲或半文盲者所占比例最高，顯著高于前兩組（P ＜0.05）；在中途退出組未達(dá)標(biāo)組高中以上者所占比例顯著低于小學(xué)至初中（P＜0.05），且文盲或半文盲者所占比例最高，顯著高于前兩組（P ＜0.05）。達(dá)標(biāo)組年經(jīng)濟(jì)收入明顯高于非達(dá)標(biāo)及退出組（P＜0.05）；達(dá)標(biāo)組對疾病了解率明顯高于另外兩組（P＜0.05）；達(dá)標(biāo)組定期監(jiān)測INR率明顯高于另外兩組（P＜0.05）；非達(dá)標(biāo)組及退出組擔(dān)心出血發(fā)生的情況明顯高于達(dá)標(biāo)組（P ＜0.05）；INR穩(wěn)定性達(dá)標(biāo)組、退出組與非達(dá)標(biāo)組對比明顯升高（P＜0.05）；出血發(fā)生率非達(dá)標(biāo)組明顯低于達(dá)標(biāo)組及退出組（P＜0.05）（表3）。

表1 抗凝組和非抗凝組患者的一般資料

表2 抗凝組和非抗凝組患者的臨床資料

表3 達(dá)標(biāo)組、未達(dá)標(biāo)組和中途退出組抗凝患者臨床資料

由上表得出結(jié)論文化程度、疾病認(rèn)知程度及年經(jīng)濟(jì)收入仍是影響華法林臨床應(yīng)用的受限因素，與表2相同。定期監(jiān)測INR值是影響達(dá)標(biāo)的因素，INR的穩(wěn)定性及擔(dān)心出血是臨床堅(jiān)持應(yīng)用華法林的影響因素。

3 討論

華法林是房顫腦卒中預(yù)防及治療的有效藥物，華法林在瓣膜性房顫中已成為標(biāo)準(zhǔn)治療[3]，薈萃分析顯示，華法林可有效降低房顫患者栓塞的危險(xiǎn)[8]。非瓣膜性房顫患者腦卒中及血栓栓塞一級、二級預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使腦卒中的相對危險(xiǎn)度降低64%，缺血性腦卒中相對危險(xiǎn)性降低67%，每年腦卒中的絕對風(fēng)險(xiǎn)性降低2.7%，全因死亡率降低26%[9]。大樣本的隊(duì)列研究顯示，在出血高風(fēng)險(xiǎn)的人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性腦卒中與顱內(nèi)出血后產(chǎn)凈效益更大[10]。因其臨床用藥依從性差、達(dá)標(biāo)率低，近年來相繼出現(xiàn)達(dá)比加群酯、利伐沙斑等新型抗凝藥物，150 mg達(dá)比加群的出血事件與華法林相當(dāng)[11]，利伐沙斑比華法林還能增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可顯著改善患者預(yù)后，但我國大多數(shù)房顫患者未行抗凝治療。即使應(yīng)用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測INR，或INR保持在無效的低水平（＜2.0）。導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多面的，其中臨床醫(yī)生對于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性認(rèn)識不足及對華法林致出血風(fēng)險(xiǎn)增加過度擔(dān)憂可能也是其原因[3]。因此找尋華法林臨床抗凝用藥的受限因素，使其更好發(fā)揮臨床作用、減少出血發(fā)生率成為當(dāng)務(wù)之急。

華法林有很強(qiáng)的水溶性，經(jīng)口服經(jīng)胃腸道吸收，生物利用度100%。其藥理作用通過干擾維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化起到抗凝作用[1]。中國人房顫的抗栓研究中INR在2～2.5范圍華法林的日維持劑量大約在3 mg[13]，與本研究以華法林用量3 mg/d INR達(dá)標(biāo)穩(wěn)定在2.0～2.6間占70%左右相符。在應(yīng)用華法林過程中，華法林最佳中抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，此時(shí)出血的血栓栓塞危險(xiǎn)最低[4]，本研究發(fā)現(xiàn)出血患者除例INR 在2.3時(shí)出血外，其余均在INR 3.1以上，達(dá)標(biāo)組發(fā)生缺血腦卒中率最低，與上述報(bào)道相符。

華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響。國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)，編碼細(xì)胞色素P4502C9和維生素K還原酶復(fù)體亞單位1 （VKORC1）某些位點(diǎn)的多態(tài)性與華法林劑量相關(guān)。本研究組華法林最大劑量為21片/周達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)后維持劑量為最低5片/周，最大劑量為17片/周，分析與遺傳因素有關(guān)。另外環(huán)境因素如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥效，從而影響其臨床應(yīng)用，以上因素已為業(yè)界熟知。本課題另辟蹊徑研究抗凝患者及非抗凝患者的臨床資料，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)患者的文化程度、對疾病的認(rèn)知了解程度以及經(jīng)濟(jì)收入為兩組患者的變量因素，文化程度高、對疾病了解程度強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)收入高的患者參與抗凝治療多，兩組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.05）；分析抗凝患者達(dá)標(biāo)與非達(dá)標(biāo)以及中途退出組的資料，發(fā)現(xiàn)文化程度、對疾病了解程度、經(jīng)濟(jì)收入仍是影響患者堅(jiān)持華法林治療以及達(dá)標(biāo)的因素，且是INR規(guī)律監(jiān)測、擔(dān)心出血的影響因素，兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.05）。

從本研究可以得出結(jié)論，患者個(gè)體素質(zhì)包括文化程度、對疾病的認(rèn)知程度以及經(jīng)濟(jì)水平是患者選擇抗凝治療以及表現(xiàn)出良好依從性的因素，因此進(jìn)行華法林治療時(shí)進(jìn)行患者疾病認(rèn)知教育是提高華法林治療率及達(dá)標(biāo)率提高的應(yīng)對措施。

本研究納入樣本偏少，參與抗凝患者樣本量少，樣本分組存在少許偏倚，且患者皆為我市患者，研究結(jié)論還需在臨床工作中進(jìn)行驗(yàn)證。

[1] Hirsh J,fuster V,Ansell J,et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy[J].J Am Coll Cardiol,2003, 41(9): 1633-52.

[2] 周自強(qiáng),胡大一,陳捷,等. 中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):491.

[3] 張澍,楊艷敏,黃從新,等. 中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范[J]. 中國心律失常學(xué)雜志, 2015,19(3):162-73.

[4] Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Adjusteddose warfarin versus low-intensity,fixed-dose warfarin plus aspirin for highrisk patients with atrial fibrillation:Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Ⅲrandomised clinical trial[J]. Lancet,1996,348(9028):633-8.

[5] Camm AJ,Lip GYH,Caterina,et al. 2012 focused update of the ESC guidelinesfor the management of atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-47.

[6] 楊帆,劉小慧,杜昕,等.老年人非瓣膜病心房顫動患者華法林5mg起始治療的有效性及安全性[J]. 中國心血管病雜志,2009,14(1):31-3.

[7] 耿清峰,李梅茹,李月紅,等. 雙重抗血小板與華法林預(yù)防低危非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的對照研究[J]. 中國心血管病雜志,2010,15(5):347-9.

[8] Van Walraven C,Ilart RG,Singer DE,et al. Oral anticoagulants vs.aspirin in nonvalvular atrial fibrillation individual patient metaanalysis[J]. JAMA,2002,288(19): 2441-8.

[9] Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.Analysis of pooled data from five randomized controlled trials[J]. Arch Intern Med,1994,154 (13):1449-57.

[10] Friberg L,Rosenqvist M,Lip G. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation:a report from the Swedish Atrial Fibrillation cohort study[J]. Circulation,2012,125(19):2298-307.

[11]陸再英,鐘南山. 內(nèi)科學(xué)[M]. 7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:301-2.

[12] Sherwood MW,Nessel CC,Hellkamp AS,et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: ROCKET AF Trial[J]. J Am Coll Cardiol.2015 Dec 1,66(21):2271-81.

[13] 胡大一,張鶴萍,孫藝紅,等. 華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機(jī)對照研究[J]. 中華心血管病雜志,2006,34(4):295-8.

本文編輯：劉暢，田國祥

Investigation on restricted factors of warfarin anticoagulation in patients with nonvalvular atrialfibrillation

LI Xing-feng*, ZHANG Xing-zeng, LIANG Jiang-jiu.*Department of Cardiology, the People's Hospital of Liaocheng City, Liaocheng 252000, China.

LIANG Jiang-jiu, E-mail: liangjiangjiu@163.com

Non-valvular atrial fibrillation; Anticoagulation; Warfarin; Restricted factor

R541.75

A

1674-4055(2017)05-0588-03

1252000 聊城,山東省聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科;2250014 濟(jì)南,山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)科

梁江久,E-mail:liangjiangjiu@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.20

[Abstrat] Objective To investigate the restricted factors in clinical application of warfarin by analyzing the status of warfarin anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Methods A total of 1403 patients with nonvalvular atrial fibrillation were enrolled from May 2010 to May 2015. They were divided into anticoagulation group (n=127) and non- anticoagulation group (n=1276). Patients of anticoagulation group were then divided into standard group, substandard group and drop-out group. Education level, disease recognition and economic income were compared between different groups. Results The degree of education, the degree of disease cognition, and the economic income were significantly different between anticoagulation group and non-anticoagulation group (P＜0.05), and were significantly different among standard group, substandard group and drop-out group (P＜0.05). Regular monitoring of INR is a key factor of meeting standard. Fear of bleeding is the factor of keeping on taking warfarin (P＜0.05). Conclusions Education level, disease recognition and economic income were restricted factors of warfarin application. These factors and regular monitoring of INR are influence factors of substandard. And fear for bleeding is restricted factor of warfarin application.